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Leucemia linfoblástica aguda (LLA)

¿Qué es la leucemia linfoblástica aguda?

La leucemia linfoblástica aguda (LLA) es un cáncer en la sangre y la médula ósea. Cuando una persona tiene leucemia, las células cancerosas desplazan las células sanguíneas sanas, lo cual puede causar fiebre, fatiga, formación rápida de moretones, problemas de sangrado, infecciones y otros problemas. Leucemia aguda significa que los síntomas habitualmente empeoran en un breve período de tiempo. Los niños pueden enfermarse muy rápidamente y necesitan recibir atención médica de inmediato.

La LLA afecta a los glóbulos blancos llamados linfocitos. Estas células combaten infecciones y ayudan a proteger al cuerpo contra las enfermedades. Los pacientes con LLA tienen demasiados glóbulos blancos inmaduros (blastos) en su médula ósea. Estas células no funcionan con normalidad. Ellas desplazan a los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas normales. Como resultado, el cuerpo tiene mayor dificultad para combatir infecciones, la piel se vuelve pálida y el paciente desarrolla problemas de sangrado.

Existen dos tipos de linfocitos: linfocitos B y linfocitos T. La LLA puede derivar de cualquier tipo de linfocito, de modo que los casos de LLA son conocidos como LLA de células B o de células T. La LLA de células B es la más común.

La LLA tiene varios subtipos. En muchos casos, los médicos pueden usar el subtipo de LLA para tomar decisiones sobre el tratamiento en función de la categoría de riesgo de la leucemia. Consulte la sección sobre tratamiento para obtener más información.

Subtipos de LLA (Organización Mundial de la Salud, 2016)

Leucemia linfoblástica de células B

Leucemia linfoblástica de células B, no especificada de otro modo
Leucemia linfoblástica de células B con anomalías genéticas recurrentes
Leucemia linfoblástica de células B con transubicación de cromosomas 9 y 22 (cromosoma Filadelfia positivo LLA)
Leucemia linfoblástica de células B con transubicación de KMT 2A
Leucemia linfoblástica de células B con transubicación de cromosomas 12 y 21 (ETV6-RUNX1)
Leucemia linfoblástica de células B en niños con más de 50 cromosomas
Leucemia linfoblástica de células B en niños con menos de 46 cromosomas (hipoploidía)
Leucemia linfoblástica de células B con transubicación de cromosomas 5 y 14 (IL3-IGH)
Leucemia linfoblástica de células B con transubicación de cromosomas 1 y 19 (TCF3-PBX1).
Leucemia/linfoma linfoblástico de células B (parecido a un cromosoma Filadelfia)
Leucemia/linfoma linfoblástico de células B con iAMP21

Leucemia linfoblástica de células T

Leucemia linfoblástica de células T precursoras inmaduras

Leucemia/linfoma linfoblástico de linfocito citolítico natural (CN)

El gráfico muestra el proceso de formación de la sangre y cómo origina blastocitos. El gráfico comienza con una célula madre sanguínea. Hacia la izquierda, deriva en una célula madre mieloide, de la que a su vez derivan plaquetas, glóbulos rojos, mieloblastos y monoblastos. El mieloblasto se transforma en glóbulo blanco (también llamado granulocito) y el monoblasto se transforma en monocito. La rama derecha de la célula madre sanguínea origina una célula madre linfoide, de la que se derivan linfoblastos (que se transforman en glóbulos blancos) y blastocitos.

La LLA afecta a los glóbulos blancos llamados linfocitos. Los pacientes con LLA tienen demasiados glóbulos blancos inmaduros (blastos) en su médula ósea. Estas células no funcionan con normalidad. Ellas desplazan a los glóbulos blancos, los glóbulos rojos y las plaquetas normales.

LLA es el tipo más común de cáncer infantil. Cada año, se descubren alrededor de 3,000 casos de personas menores de 20 años que tienen LLA en los Estados Unidos. Se presenta con mayor frecuencia en niños de 2 a 5 años, pero también se presenta en niños mayores y adolescentes. Afecta ligeramente con más frecuencia a niños que a niñas.

Signos y síntomas de la leucemia linfoblástica aguda

En casos de LLA, los signos y síntomas incluyen los siguientes:

  • Infecciones frecuentes
  • Fiebre
  • Formación rápida de moretones
  • Sangrado difícil de detener
  • Manchas de color rojo oscuro, lisas y diminutas en la piel (petequias) debido al sangrado bajo la piel
  • Dolor en los huesos o en las articulaciones
  • Bultos en el cuello, debajo del brazo, en el estómago o la ingle
  • Dolor o sensación de opresión debajo de la caja torácica
  • Sensación de mucho cansancio o debilidad
  • Palidez
  • Pérdida del apetito
  • Dificultad para respirar
Ilustración de dos cortes histológicos, uno junto al otro, que marca la diferencia entre las células sanguíneas normales y las células sanguíneas en la LLA recién diagnosticada.

Los niños con leucemia generalmente tienen un alto número de glóbulos blancos en la sangre.

Diagnóstico de leucemia linfoblástica aguda

Generalmente, se requieren análisis de médula ósea para diagnosticar la leucemia. Los médicos pueden comenzar a sospechar que se trata de leucemia luego de realizar un examen físico, ver los antecedentes médicos y observar los resultados de los análisis de sangre. Los niños con leucemia generalmente tienen un alto número de glóbulos blancos en la sangre.

  1. En primer lugar, un médico realizará un examen físico y observará los antecedentes médicos del paciente. Durante el examen físico, el médico revisará los signos generales de salud, que incluyen signos de enfermedad, como bultos o cualquier cosa que parezca inusual. Revisará cuidadosamente los ojos, la boca, la piel y las orejas. Se puede realizar un examen del sistema nervioso. El médico palpará el abdomen del paciente para detectar signos de agrandamiento del bazo o del hígado.  

    En los antecedentes médicos, los médicos buscan posibles afecciones heredadas que podrían contribuir al desarrollo del cáncer infantil. Sin embargo, los estudios han demostrado que solo entre el 8 y el 10 % de los casos de cáncer infantil son heredados. Y solo porque alguien tiene una afección genética no significa que tendrá cáncer.

    Posibles factores de riesgo: 

    • Estar expuesto a rayos X antes del nacimiento
    • Quimioterapia o radioterapia previa

    Tener determinadas afecciones heredadas, como las siguientes:

    • Síndrome de Down
    • Síndrome de Bloom
    • Determinadas formas de anemia de Fanconi
    • Ataxia-telangiectasia
    • Síndrome de Li-Fraumeni
    • Síndrome constitucional de reparación de errores de emparejamiento (mutaciones en ciertos genes que detienen la reparación del ADN)
    • Anemia de Diamond-Blackfan
    • Síndrome de Shwachman-Diamond
    • Síndrome familiar por anomalías en el gen PAX5
    • Síndrome familiar por anomalías en el gen ETV6
    • Síndrome familiar por anomalías en el gen SH2B3
  2. Hemograma completo

    Los médicos solicitarán un análisis de sangre denominado hemograma completo. Se extrae una muestra de sangre y se examina para determinar la cantidad de glóbulos rojos y plaquetas, la cantidad y tipo de glóbulos blancos, la cantidad de hemoglobina en los glóbulos rojos y la parte de la muestra de sangre compuesta por glóbulos rojos. En casos de leucemia, es posible que la sangre tenga demasiados glóbulos blancos y muchas de estas células pueden ser blastos, una forma inmadura de la célula que se encuentra normalmente solo en la médula ósea de niños sanos.

    Estudios de análisis bioquímicos de la sangre

    Se examina una muestra de sangre para medir las cantidades de ciertas sustancias liberadas en la sangre por los órganos y tejidos del cuerpo. Una cantidad inusual (mayor o menor de lo normal) de una sustancia puede ser signo de enfermedad.

    Una paciente pequeña se ubica en una mesa de exploración con sus padres cerca mientras un enfermero extrae una muestra de sangre.

    Los médicos pueden comenzar a sospechar que se trata de leucemia luego de realizar un examen físico, ver los antecedentes médicos y observar los resultados de los análisis de sangre.

  3. Los análisis de la médula ósea, como la aspiración de médula ósea y biopsia, confirmarán un diagnóstico de cáncer y precisarán el tipo de cáncer. Muchos niños están dormidos (sedados) durante el procedimiento. Si los pacientes están despiertos durante el procedimiento, se les da unmedicamento adecuado para el dolor.

    Aspiración de médula ósea: para obtener una muestra de la médula ósea, los médicos insertarán una aguja hueca y fina en el hueso ilíaco. Un patólogo observará la médula ósea en un microscopio para buscar signos de cáncer.

    Imagen de microscopio que muestra una médula ósea normal

    Esta imagen de microscopio muestra el aspecto de una médula ósea normal y sana.

    Imagen de microscopio que muestra la médula ósea de un paciente con leucemia linfoblástica aguda

    Esta imagen de microscopio muestra la médula ósea de un paciente con leucemia linfoblástica aguda.

    Biopsia de médula ósea: los médicos extirparán una pequeña parte del tejido medular para determinar en qué medida se ha diseminado el cáncer a la médula ósea. Por lo general, la biopsia se realiza inmediatamente antes o después de la aspiración.

    ¿Cómo se realizan la aspiración de médula ósea y la biopsia?

    • Los pacientes se recostarán de costado sobre la cama o, lo que es menos común, se sentarán con las piernas flexionadas y cruzadas en los tobillos. 
    • El médico o el enfermero de atención primaria palparán la parte inferior de la espalda del paciente para encontrar el lugar correcto para realizar el procedimiento. 
    • Luego, la persona que realiza el procedimiento se colocará guantes y limpiará la espalda del paciente con un jabón germicida. Posteriormente, el proveedor de atención médica podría colocar paños plásticos sobre la espalda, dejando visible solo una pequeña parte de la piel. 
    • Si el paciente va a estar despierto durante el aspirado o la biopsia, alrededor de una hora antes del procedimiento se colocará una crema que adormecerá la zona en el lugar donde se llevarán a cabo el aspirado de médula ósea o la biopsia. El medicamento líquido para adormecer la zona se inyectará en el lugar donde se realizará el procedimiento. 
    • El proveedor de atención médica introducirá una aguja a través de la piel en la médula ósea. Si se realizan tanto la aspiración como la biopsia, se utilizarán distintas agujas para cada procedimiento.
    • El proveedor de atención médica retirará la aguja, limpiará la zona con alcohol y colocará una venda.
    Una paciente pediátrica con cáncer está ubicada para una biopsia de la médula ósea con las manos de un profesional clínico realizando el procedimiento.

    Generalmente, se requieren análisis de médula ósea para diagnosticar la leucemia.

Si se determina que hay cáncer, se realizarán más análisis para precisar el subtipo de cáncer. Estos análisis incluyen los siguientes:

  1. Se utiliza la inmunofenotipificación para diagnosticar los tipos específicos de leucemia comparando las células cancerosas con las células normales del sistema inmunitario.

    Las pruebas de laboratorio que se realizan son la inmunohistoquímica y la citometría de flujo.

    • La inmunohistoquímica es una prueba que utiliza anticuerpos para mostrar proteínas específicas en una muestra de tejido. Los complejos de proteínas y anticuerpos se tiñen de marrón o rojo y pueden observarse en el microscopio.
    • En la citometría de flujo, las células se tiñen con un tinte sensible a la luz, se colocan en un líquido y se pasan en forma de flujo ante un láser u otro tipo de luz. El análisis mide la cantidad de células, el porcentaje de células vivas y ciertas características de las células, como el tamaño, la forma y la presencia de marcadores de leucemia sobre la superficie de la célula.
  2. El análisis citogenético consiste en pruebas de laboratorio en las que los patólogos buscan ciertos cambios en los cromosomas.

    Una de esas pruebas es la hibridación in situ con fluorescencia (HISF). Esta prueba analiza los genes o los cromosomas en las células y en los tejidos. En el laboratorio se generan partes de ADN que contienen un tinte fluorescente y se agregan a las células o a los tejidos en un portaobjeto. Cuando estas partes del ADN se unen a ciertos genes o áreas de los cromosomas en el portaobjeto, se iluminan.

  3. El médico recomendará que se realicen pruebas de laboratorio para identificar genes específicos, proteínas y otros factores involucrados enla leucemia. Este examen es importante porque el cáncer es causado por errores (mutaciones) en los genes de la célula. Identificar estos errores ayuda a diagnosticar el subtipo específico de leucemia. Según esa información, los médicos pueden elegir opciones de tratamiento personalizadas para cada caso individual. Los niños cuya leucemia muestra mutaciones asociadas con un buen resultado pueden recibir tratamientos menos tóxicos. Por otro lado, los médicos pueden prescribir tratamientos de mayor intensidad para pacientes conleucemiacon mutaciones asociadas con peores resultados. Se pueden identificar mutaciones para las cuales esté disponibleun tratamiento dirigidoa dicha mutación. 

Las pruebas para determinar si el cáncer se ha diseminado incluyen las siguientes:

  1. Se realiza una punción lumbar para obtener una muestra de líquido cefalorraquídeo de la columna vertebral para determinar siel cáncerse ha extendido al sistema nervioso central. Este procedimiento también se denomina punción lumbar o PL. 

    Se coloca una aguja entre dos huesos en la columna vertebral y en el líquido alrededor de la médula espinal. Se extrae una muestra del líquido. Se examina en el microscopio para detectar signos de que las células de la leucemia se han diseminado hacia el cerebro y la médula espinal. El cuerpo fabrica líquido cefalorraquídeo constantemente, así reemplaza con rapidez a la pequeña cantidad que toma la PL. 

  2. Un rayo X es un tipo de rayo de energía que puede pasar a través del cuerpo hasta una placa fotográfica, y producir una imagen de las áreas dentro del cuerpo en una pantalla de computadora o placa especial. La radiografía de tórax se realiza para ver si las células de la leucemia han formado una masa en el medio del tórax. 

Tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

La quimioterapia es la terapia principal de la LLA infantil. El tratamiento también puede incluir terapia dirigida, terapia con células hematopoyéticas (también denominado trasplante de médula ósea o trasplante de células madre), inmunoterapia y radioterapia.

Debido a los avances recientes en el tratamiento de la LLA, existen muchas opciones de tratamiento diferentes. Los médicos pueden personalizar los tratamientos cada vez más para cada paciente en función del grupo de riesgo.

Grupo de riesgo

Grupo de riesgo se refiere a la probabilidad de que el cáncer del paciente no responda al tratamiento (resistente) o de que retorne luego de una respuesta inicial al tratamiento (recaída). Los pacientes que se encuentran en un grupo de riesgo bajo generalmente reciben terapias menos intensivas que pueden tratar con éxitoel cáncer. Los pacientes que se encuentran en un grupo de riesgo alto generalmente reciben terapias más intensivas.

Los grupos de riesgo se determinan por:

  • La edad del niño. Los niños de entre 1 y 9 años con LLA de células B se consideran de riesgo bajo. Los niños menores de 1 año y de 10 años o mayores se consideran pacientes de riesgo alto.
  • La cantidad de glóbulos blancos en la sangre en el momento del diagnóstico. Se considera que los niños que tienen más de 50,000 glóbulos blancos por milímetro cúbico presentan un riesgo alto.
  • Siel cáncercomenzó en los linfocitos B o los linfocitos T. Se considera que la LLA de células T es de riesgo alto.
  • Si hay determinados cambios en los cromosomas o genes. Se considera que los casos de LLA que son positivos para el gen de fusión ETV6-RUNX1 son de riesgo bajo. Los casos en los que la LLA es positiva para el cromosoma Filadelfia tiene una translocación de los cromosomas 1 y 19 o involucra al cromosoma 11 se han considerado de alto riesgo, pero los resultados están mejorando con la terapia reciente.
  • Cantidadde cromosomas. Los casos hiperploides (más de 50 cromosomas) son considerados de bajo riesgo, mientras que los casos hipoploides (niños con menos de 44 cromosomas) se consideran de alto riesgo.
  • Qué tan rápido y qué tanto se reduce la cantidad decélulas de leucemiadespués del tratamiento inicial. Los casosen los que las células de leucemia disminuyen considerablemente durante las primeras semanas de tratamientose consideran de bajo riesgo. Muchos centros oncológicos pediátricos utilizan pruebas altamente sensibles para medir la enfermedad mínima residual (EMR).

Enfermedad mínima residual (EMR) es un término que se usa cuando hay tan poca cantidad de células de la leucemia en la médula ósea que no se pueden detectar con un microscopio. Las pruebas altamente sensibles, como la citometría de flujo, la reacción en cadena de la polimerasa (RCP) y la secuenciación de última generación, pueden detectar 1 célula de la leucemia en 10,000-100,000 células normales en la médula ósea. Los niños que tienen EMR positiva (más de 1 célula en 10,000 luego de completar la primera fase del tratamiento [inducción] de la LLA) tienen el mayor riesgo de recaída.

  • Si las células de la leucemia se encuentran en el líquido cefalorraquídeo en el momento del diagnóstico. Si las células se han diseminado, el caso se considera de riesgo alto.

Tres fases de tratamiento

El tratamiento para la LLA tiene 3 fases y se completa en aproximadamente 2 a 3 años. La quimioterapia es el tratamiento principal para la LLA. La quimioterapia utiliza medicamentos potentes para detener el crecimiento de las células cancerosas, ya sea destruyendo las células o impidiendo que se dividan. Es probable que a los niños se les administre una combinación de medicamentos diferentes. Estos medicamentos se pueden inyectar en el torrente sanguíneo (por vía intravenosa), administrar por boca (por vía oral) o colocar directamente en el líquido cefalorraquídeo (por vía intratecal).

El método de quimioterapia y los tipos de medicamentos dependerán del grupo de riesgo del niño. Los niños con leucemia de riesgo alto generalmente reciben más medicamentos anticancerosos o dosis más altas que los niños con LLA de riesgo bajo.

1. Inducción

El objetivo de la terapia de inducción es destruir las células de la leucemia en la sangre y la médula ósea y llevar a la enfermedad a la remisión. Esta fase generalmente dura entre 4 y 6 semanas. También se puede administrar una terapia santuario del sistema nervioso central (SNC) (también denominada profilaxis del SNC) durante este período para destruir las células de la leucemia que quedan en el líquido cefalorraquídeo. Estos medicamentos se inyectan en el espacio lleno de líquido que se encuentra entre las capas delgadas del tejido que recubren la médula espinal (por vía intratecal).

El tratamiento consistirá en una combinación de medicamentos quimioterapéuticos. Estos medicamentos pueden incluir vincristina, corticoides y pegaspargasa o asparaginasa Erwinia; a veces con un medicamento de tipo antraciclina, como doxorrubicina o daunorrubicina. En algunos protocolos, se aplica un régimen de tratamiento que incluye ciclofosfamida, citarabina y 6-mercaptopurina durante la terapia de inducción.

2. Consolidación o intensificación

El objetivo de la terapia de consolidación/intensificación es destruir las células restantes de la leucemia que podrían comenzar a crecer y provocar una recaída de la leucemia. Esta fase generalmente dura entre 8 y 16 semanas.

Al paciente se le administran diferentes medicamentos, como ciclofosfamida, citarabina o 6-mercaptopurina (6-MP). También se puede administrar metotrexato con o sin rescate de leucovorina.

3. Mantenimiento o continuación

El objetivo de la terapia de mantenimiento, la última fase y la más larga, es destruir cualquier célula cancerosa que pueda haber sobrevivido a las primeras 2 fases. El mantenimiento puede durar 2 o 3 años.

Esta fase puede incluir los medicamentos metotrexato, vincristina, corticoides y 6-mercaptopurina (6-MP). En pacientes de riesgo alto, se pueden administrar medicamentos de tipo antraciclina, ciclofosfamida y citarabina.

Otras terapias

Trasplante de células hematopoyéticas (también denominado trasplante de médula ósea o trasplante de células madre)

Se puede recomendar un trasplante de células hematopoyéticas (también denominado trasplante de médula ósea o trasplante de células madre) a niños que tienen un riesgo alto de recaída o cuya LMA es resistente al tratamiento. A veces, los médicos observarán qué tan bien resultó la quimioterapia de inducción para decidir si es necesario un trasplante.

Los pacientes con LLA cuya leucemia es resistente (no responde al tratamiento) o presenta una recaída (retorno) pueden ser candidatos para el trasplante si están médicamente aptos y tienen un donante idóneo.

Terapia dirigida

La terapia dirigida usa medicamentos que detectan y atacan las células cancerosas sin dañar las células normales circundantes. Este tipo de terapia solo es posible si el cáncer tiene marcadores identificables que responden a los medicamentos dirigidos disponibles.

Inmunoterapia

La inmunoterapia es un tipo de tratamiento del cáncer que utiliza el sistema inmunitario para combatir el cáncer. En general, las inmunoterapias funcionan ayudando al sistema inmunitario a encontrar las células cancerosas para poder atacarlas o aumentar la capacidad del sistema inmunitario para responder ante el cáncer.

Un grupo medicamentos de terapia dirigida se denomina inhibidores de la tirosina cinasa (ITC). Los ITC bloquean la enzima, tirosina cinasa, que a veces es demasiado activa o se encuentra en niveles altos en determinadas células cancerosas. Los medicamentos llamados mesilato de imatinib y dasatinib son ITC que se usan para tratar a niños con LLA positiva para el cromosoma Filadelfia. Otros ITC que se encuentran en fase de investigación incluyen ruxolitinib para la LLA de riesgo alto recientemente diagnosticada.

Otro tipo de terapia dirigida se denomina terapia con anticuerpos monoclonales. Usa anticuerpos que se generan en el laboratorio para identificar sustancias en las células cancerosas o sustancias normales que puedan ayudar a que las células cancerosas crezcan. Los anticuerpos se unen a las sustancias que promueven el cáncer y destruyen las células cancerosas, bloquean su crecimiento o impiden que se diseminen. Se pueden usar solos o para transportar medicamentos, toxinas o material radioactivo directamente a las células cancerosas. Blinatumomab e inotuzumab son dos anticuerpos monoclonales que están en estudio para tratar la LLA infantil resistente al tratamiento (refractaria). Además, los anticuerpos se pueden expresar en las células inmunitarias, como las células T, y hacer que las células inmunitarias ataquen directamente a las células de la leucemia. Dichas células T se llaman células T con receptor de antígeno quimérico (CAR).

Agregar los medicamentos de terapia dirigida, bortezomib y vorinostat, a los tratamientos estándares para la LLA está en fase de investigación para bebés con LLA porque la LLA en bebés generalmente es más difícil de tratar. Estos medicamentos se pueden usar en los casos en los que los pacientes no responden bien al tratamiento.

Pronóstico de la leucemia linfoblástica aguda (perspectiva del tratamiento)

Alrededor del 98 % de los niños con LLA entran en remisión dentro de las semanas posteriores al inicio del tratamiento.

Más del 90 % de los niños con LLA se pueden curar. Los pacientes se consideran curados luego de haber estado alrededor de cinco años en remisión.

Las tasas de supervivencia para los pacientes con LLA en los grupos de riesgo bajo pueden ser mayores al 95 %.

Si los pacientes tienen una forma de LLA que no responde al tratamiento (resistente) o que vuelve luego del tratamiento (con recaída), el equipo médico analizará las opciones de tratamiento.

Efectos tardíos del tratamiento de la leucemia linfoblástica aguda

Un efecto tardío es un problema de salud que ocurre meses o años después del diagnóstico de una enfermedad o después de que el tratamiento haya terminado. Los efectos tardíos pueden ser causados por el cáncer o el tratamiento del cáncer. Pueden incluir problemas físicos, mentales y sociales u otros cánceres.

Los efectos tardíos pueden incluir los siguientes:

  • Recurrencia de la LLA
  • Otro cáncer, como cáncer de piel, cerebro, huesos, mama, tejidos blandos y tiroides. Con la eliminación de la radiación craneal como tratamiento estándar para la LLA, se cree que en los próximos años disminuirá la cantidad de segundas formas de cáncer.
  • Problemas cardíacos y pulmonares
  • Problemas óseos
  • Afecciones endocrinas
  • Problemas gastrointestinales
  • Dificultades en cuanto a la flexibilidad mental, el razonamiento, la planificación y la organización
  • Depresión
  • Problemas para dormir

Enfoque de la investigación actual sobre la leucemia linfoblástica aguda

La investigación actual se centra en proponer tratamientos más eficaces para los niños cuyo cáncer no responde a la terapia original y en desarrollar más terapias dirigidas a las células cancerosas sin dañar las células sanas circundantes. Los investigadores también se centran en desarrollar tratamientos que no provocan tantos efectos tardíos en los sobrevivientes del cáncer. Los estudios sobre efectos tardíos en la creciente cantidad de sobrevivientes a largo plazo colaborarán con este problema.


Revisión: junio del 2018