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急性淋巴细胞白血病 (ALL)

什么是急性淋巴细胞白血病?

急性淋巴细胞白血病 (ALL) 是一种血液和骨髓癌症。这是最常见的儿童癌症形式。

在美国,每年有大约 3000 名儿童和 20 岁以下的青少年被诊断为 ALL。

ALL 最常发生于 2 至 5 岁的儿童。也可能发生于年龄较大的儿童和青少年。男孩的发病数量略高于女孩

婴儿 ALL 较为罕见。在美国,每年被诊断为 ALL 的 1 岁以下儿童约有 90 例。

最常见的 ALL 治疗方法是化疗。ALL 治疗领域已经取得了许多长足进展。儿童 ALL 的总体治愈率约为 90%。

急性淋巴细胞白血病的病因是什么?

在白血病中,骨髓中的癌细胞生长非常迅速。这些癌细胞是未成熟的白细胞,称为原始细胞。发生这种情况时,健康的血细胞——白细胞、红细胞和血小板——无法正常工作。

ALL 累及称为淋巴细胞的白细胞。这些细胞可抵抗感染并帮助保护身体免受疾病的伤害。

淋巴细胞有两种类型:B 淋巴细胞和 T 淋巴细胞。任何一种类型的淋巴细胞都可能会引起 ALL,因此 ALL 病例被称为 B 系急性淋巴细胞白血病或 T 系急性淋巴细胞白血病。B 系急性淋巴细胞白血病最常见。

大多数 ALL 病例的病因是未知的。

某些遗传性综合征与 ALL 的风险增加有关。

显示血液形成过程及其如何形成原始细胞的图表。图表开始于造血干细胞。左侧为干细胞髓系分化图谱,主要包括的分支有血小板、红细胞、成髓细胞和原始单核细胞成髓细胞变为白细胞(也称为粒细胞),原始单核细胞变为单核细胞。造血干细胞的右分支形成淋巴样干细胞,淋巴样干细胞分支成淋巴母细胞(变为白细胞)和原始细胞。

ALL 累及称为淋巴细胞的白细胞。ALL 患者的骨髓中有过多的未成熟白细胞(原始细胞)。这些细胞不能正常工作。它们排挤正常的白细胞、红细胞和血小板。

遗传性综合征

与 ALL 风险增加相关的遗传性综合征包括:

  • 唐氏综合征
  • I 型神经纤维瘤病
  • Bloom 综合征
  • 共济失调-毛细血管扩张症
  • 李法美尼症候群
  • 某些形式的范可尼贫血
  • 结构性错配修复缺陷综合征
  • Diamond-Blackfan 贫血
  • 家族性 PAX5 综合征
  • 家族性 ETV6 综合征
  • 家族性 SH2B3 综合征

急性淋巴细胞白血病的体征和症状是什么?

急性白血病意味着症状迅速恶化。

儿童的病情可能会很严重,需要立即就医。

ALL 的体征和症状可能包括:

  • 疲劳
  • 骨骼或关节疼痛
  • 发热
  • 频繁感染
  • 容易瘀伤和出血,出血难以停止
  • 微小、扁平、深红色皮肤斑点(出血点)
  • 颈部、腋下、胃部或腹股沟内出现肿块
  • 胸腔下方疼痛或发胀
  • 苍白
  • 食欲不振
  • 气短
  • 肝脏肿大
  • 脾肿大
两个并排的组织学载玻片图示显示正常血细胞和新诊断 ALL 中血细胞之间的差异。

白血病儿童的血液中通常有较多数量的白细胞。

如何诊断急性淋巴细胞白血病?

医生可能在进行体格检查、采集病史并查看血液检测结果后怀疑是否患有白血病。

需要进行骨髓检查以确诊白血病。

如果发现患有白血病,将执行其他检查以确定身体的其他部位是否存在 ALL,并收集有关 ALL 亚型的信息。

  1. 在进行体检和病史采集期间,提供者将:

    • 检查一般健康体征,包括疾病体征,如肿块或任何其他异常体征。
    • 检查眼、口、皮肤和耳朵。医疗服务提供者会触摸患者的腹部是否存在脾脏或肝脏肿大体征。对于男孩,医疗服务提供者可能还会检查睾丸
    • 询问患者可能患有的其他疾病以及亲属(如父母、兄弟姐妹和祖父母)可能患有的疾病。医疗服务提供者正在寻找可能导致患癌风险增加的遗传病
  2. 医疗服务提供者将抽血以执行检查。这些检查包括:

    • 全血细胞计数 – 该检测检查不同类型的血细胞计数。在 ALL 患者中,血液中可能有数量过多的白细胞。其中许多白细胞会成为癌细胞。
    • 血生化检查 – 该检测检查血液中某些物质的含量。异常的水平(高于或低于正常值)可能是疾病的征兆。
    • 肝脏功能检查
    • 凝血试验 – 该试验可测定血液的凝结能力。
    一名年轻患者坐在检查台上,父母在其身旁,一名护士在抽取血样。

    医生可能在进行体格检查、记录病史并查看血液检测结果后开始怀疑是否患有白血病。

  3. 骨髓抽取和活检能够确证癌症。患者通常要同时接受这些检查。将给予患者镇静剂或适当的止痛药。

如果确诊为癌症,将对骨髓执行更多的检测,以确定癌症的亚型。

确定癌症分型的其他检查

免疫分型

免疫分型用于诊断特定类型的白血病。它可将癌细胞与免疫系统的正常细胞进行比较。

免疫组化和流式细胞计量术属于实验室检查。

免疫组化是一种使用抗体显示组织样本中特定蛋白的检查。蛋白和抗体的复合物被染成棕色或红色,可在显微镜下观察。

在流式细胞计量术中,细胞用光敏染料染色,置于液体中,并在激光或其他类型的光之前流过。该检查测定细胞数量、活细胞百分比以及细胞的某些特征(例如大小、形状和细胞表面上白血病标志物的存在情况)。

细胞遗传学分析以及分子和基因检测

医生将建议进行实验室检查,以确定与白血病相关的特定基因、蛋白和其他因素。

这个检查很重要,因为癌症是由细胞基因的错误(突变)引起的。确定这些错误有助于诊断白血病的特定亚型。

利用这些信息,医生可针对个体病例选择治疗方案。

显示与良好结局相关的突变的白血病儿童可接受较低毒性治疗。

医生可能会为存在较差结局相关突变的白血病患者开具更高强度的治疗。

可确定突变,对于突变,提供了针对特定突变的治疗。

ALL 亚型

ALL 有几种亚型。在许多情况下,医生可根据白血病的风险人群使用 ALL 亚型做出治疗决定。有关更多信息,请参见治疗部分。

ALL 亚型(世界卫生组织,2016)

B 淋巴母细胞白血病

  • B 淋巴母细胞白血病,未另行说明
  • B 淋巴母细胞白血病伴复发基因异常
  • B 淋巴母细胞白血病伴染色体 9 和 22 易位(费城染色体阳性 ALL)
  • B 淋巴母细胞白血病伴 KMT2A 易位
  • B 淋巴母细胞白血病伴染色体 12 和 21 易位 (ETV6-RUNX1)
  • 儿童·B 淋巴母细胞白血病伴超过 50 条染色体
  • 儿童 B 淋巴母细胞白血病伴染色体少于 44 条(亚二倍体)
  • B 淋巴母细胞白血病伴染色体 5 和 14 易位 (IL3-IGH)
  • B 淋巴母细胞白血病伴染色体 1 和 19 易位 (TCF3-PBX1)
  • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤,(费城染色体样)(临时亚型)
  • B 淋巴母细胞白血病/淋巴瘤伴 21 号染色体内部扩增 (iAMP21) (临时亚型)

T 淋巴母细胞白血病

  • 早期 T 细胞前体淋巴母细胞白血病(临时亚型)

自然杀伤 (NK) 细胞淋巴母细胞白血病/淋巴瘤(临时亚型)

癌症确诊后的检测

医疗团队将执行检测以确定身体的其他部位是否存在癌症。

腰椎穿刺

腰椎穿刺将显示白血病是否已扩散至中枢神经系统。该检查也被称为 LP 或脊椎穿刺。

患者可以在完成此项检查的同时接受化疗。这种做法被称为预防性鞘内化疗。其目的是防止 ALL 扩散至脑脊液

胸部 X 射线检查

将进行胸部 X 射线检查以观察白血病细胞是否在胸部中间形成肿块。

其他影像检查和实验室检查

如果患者存在某些体征和症状,可以执行其他影像检查和实验室检查。

育龄女性患者可能要接受妊娠检测。

如果医疗服务提供者怀疑男性患者的睾丸受累,可能会通过超声检查进行查看。这种情况在 ALL 中是罕见的。仅在 1-2% 的男性中发生。

生育咨询

应向男性女性(特别是青少年)提供生育咨询和/或保护方案。

急性淋巴细胞白血病的治疗

化疗是儿童 ALL 的主要治疗方法。治疗涉及多种药物的联合应用。这需要 2 到 3 年的时间才能完成。

治疗通常是在门诊进行。但有时患者需要住院。

在美国,许多癌症中心和医院都能治疗 ALL。具体的药物、剂量和给药安排可能有所不同。但治疗原则是相同的。

治疗计划将取决于患者诊断性检查的结果。

患者将通过外科手术植入中心静脉通路装置。此设备减少了对针刺的需要。患者可能会接受抽血以进行实验室检测,并通过该装置接受静脉 (IV) 药物、液体、血液制品和营养。治疗完成后,将移除该装置。

患者在治疗过程中可能无法到学校上课。但是治疗中心、学校、家长和学生可以共同努力,使学生尽可能地跟上学校进度。

风险人群

医生根据患者所在风险人群为个体患者量身制定治疗方案的能力正在不断提高。

风险人群指的是患者所患癌症对治疗无反应(难治性),或在初期对治疗产生反应后发生反复(复发)的可能性。有针对难治性或复发性 ALL 的治疗方案。

不同治疗中心对风险人群的称呼不同。一般情况下,这些人群被称为低、标准、高和非常高风险人群。

化疗方法和药物类型取决于儿童所属的风险人群。例如,与低风险白血病儿童相比,高风险 ALL 儿童通常要接受更多的抗癌药物和/或更高的剂量。

在某些情况下,治疗还可能包括靶向治疗免疫治疗造血细胞移植(也称为骨髓移植或干细胞移植)。

风险人群由以下因素确定:

  • 无论癌症起源于 B 淋巴细胞还是 T 淋巴细胞 — 都认为 B 系急性淋巴细胞白血病的风险低于 T 系急性淋巴细胞白血病。
  • 年龄 — 1 岁至 9 岁的 B 系急性淋巴细胞白血病儿童被视为低风险患者。年龄小于 1 岁以及 10 岁及以上的儿童被视为高风险患者。(不同治疗中心划定的年龄界限可能有所不同。)
  • 诊断时的白细胞计数 — 计数低于 50,000 的儿童被视为低风险。
  • 染色体或基因的某些变化

染色体或基因变化

  • 有利风险特征:ETV6-RUNX1 融合基因阳性的 ALL 病例被视为低风险。
  • 不利风险特征:
    • 费城染色体阳性
    • 涉及 11 号染色体的易位(KMT2A 基因)
    • 涉及 1 和 19 号染色体的易位(TCF3-PBX1 融合基因)
    • 涉及 17 和 19 号染色体的易位(TCF3-HLF 融合基因)
    • iAMP21 阳性
  • 染色体数量 — 超二倍体病例(超过 50 条染色体)被视为低风险,而亚二倍体病例(少于 44 条染色体的儿童)被视为高风险。
  • 治疗反应 — 治疗最初数周期间白血病细胞急剧减少的病例被视为低风险。
  • 微小残留病 — 许多儿童癌症中心使用高灵敏度检查来测定微小残留病 (MRD)。

微小残留病和 ALL

微小残留病 (MRD) 是当骨髓中的白血病细胞少到无法在显微镜下检出时使用的术语。

高灵敏度检查(如流式细胞计量术、聚合酶链反应 (PCR) 和下一代测序)可检测到骨髓 10,000-1,000,000 个正常细胞中的 1 个白血病细胞。

MRD 阳性的儿童(每 10,000 个细胞中有 1 个以上白血病细胞)在 ALL 诱导治疗后复发的风险最高。MRD 测定的时间因中心而异。

  • 诊断时是否在脑脊液 (CSF) 中发现白血病细胞(即细胞是否已扩散至 CSF),决定了该病例是否将接受更多的鞘内治疗。

三个治疗阶段

ALL 治疗有 3 个阶段,大约需要 2 至 3 年完成。

  1. 诱导治疗的目的是杀死血液和骨髓中的白血病细胞并使疾病缓解

    该阶段通常持续 4-6 周。这是强度最高的治疗阶段。

    在此期间还会给予中枢神经系统 (CNS) 避难所治疗(也称为 CNS 预防),以杀死残留在脊髓液中的白血病细胞。这些药物注入覆盖脊髓的薄层组织之间的体液填充空间内(鞘内)。

    治疗药物可能包括长春新碱泼尼松地塞米松,以及培门冬酶欧文氏菌属天冬酰胺酶,有时使用柔红霉素等蒽环类药物。

    在某些治疗方案中,在诱导治疗期间可能会给予环磷酰胺阿糖胞苷氨甲蝶呤6- 巯基嘌呤

    在此阶段,患者将接受骨髓抽取/活检,以了解白血病对治疗的反应情况。

  2. 巩固/强化治疗的目标是破坏任何可能开始生长并导致白血病复发的剩余细胞。该阶段通常持续 8-16 周。

    治疗药物可能包括环磷酰胺阿糖胞苷6- 巯基嘌呤 (6-MP)、硫鸟嘌呤长春新碱、类固醇皮质激素和培门冬酶。也可给予氨甲蝶呤联合或不联合甲酰四氢叶酸挽救治疗。

    该阶段可能包含在长达 8 个月内进行 6-8 个周期的化疗。

  3. 维持治疗的目的是破坏可能在前 2 个阶段存活下来的任何癌细胞。维持治疗可能持续 2 到 3 年。

    维持治疗方案可能包括每日服用 6- 巯基嘌呤 (6-MP)、每周服用氨甲蝶呤以及定期服用长春新碱和类固醇皮质激素。

    对于高风险患者,可能给予蒽环类药物(如多柔比星)以及环磷酰胺阿糖胞苷

其他治疗

在某些情况下,医生可能会推荐其他治疗方案。

靶向治疗

靶向治疗使用的药物在寻找和攻击癌细胞时不会损害周围正常细胞。只有当癌症具有对可用靶向药物产生反应的可检出基因标志物时,才可能进行这种类型的治疗。

已证明靶向治疗药物伊马替尼达沙替尼在治疗费城染色体阳性 ALL 和费城染色体样 ALL 方面是有效的。

鲁索替尼可用于治疗一种称为费城染色体样 ALL 的 ALL。

免疫治疗

免疫治疗是一种使用免疫系统抵抗癌症的癌症治疗。一般情况下,免疫治疗通过帮助免疫系统找到癌细胞发挥作用。然后,它可以攻击癌细胞和/或提高免疫系统对癌症的反应能力。

免疫治疗可能包括单克隆抗体药物,如博纳吐单抗inotuzumab ozogamicin利妥昔单抗。嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞(如 tisagenlecleucel)也是一种可能的治疗方法。

造血细胞移植(也称为骨髓移植或干细胞移植)

对于复发风险高或 ALL 难治的儿童,可建议进行造血细胞移植(也称为骨髓移植或干细胞移植)。患者必须在医学上能够接受,并且有合适的供体。

医生有时会观察诱导化疗的疗效以决定是否需要移植。

放疗

放疗很少用于治疗 ALL。如果 ALL 已扩散至脑部、脊髓或睾丸,可能会给予放疗。2019 年的一项研究表明,可以忽略为 ALL 进行中枢神经系统放疗

放疗还可以用于为患者做好接受造血细胞移植的准备(通常称为骨髓移植或干细胞移植)。

急性淋巴细胞白血病治疗的副作用是什么?

副作用很难预测。它们取决于药物以及人体对药物的反应。不同的人对同一种药物可能产生不同的反应。

副作用可能发生在 ALL 治疗的任何阶段。治疗的前几周(诱导阶段)的强度是最高的,最有可能产生严重的副作用。有针对这些副作用的治疗方法。

副作用可能包括:

急性淋巴细胞白血病的预后如何?

约 98% 的 ALL 儿童在开始治疗后数周内实现缓解。

超过 90% 的 ALL 儿童可以治愈。患者在缓解约 5 年后被视为治愈。

低风险人群中 ALL 患者的生存率可能超过 95%。

如果患者的 ALL 形式对治疗无反应(难治性)或在治疗后恢复(复发),医疗团队将讨论治疗选择。

急性淋巴细胞白血病治疗的迟发效应

有些 ALL 患者可能会出现迟发效应。迟发效应是指在治疗结束后数月或数年出现的健康问题。

癌症患者在癌症治疗后应继续接受治疗中心医疗团队和/或社区家庭医生的随访。迟发效应通常可以得到治疗,或在某些情况下可以预防。

不同的治疗可能出现不同的迟发效应。并非所有患者都会出现迟发效应。接受完全相同治疗的患者可能会出现不同的迟发效应。

ALL 患者可能会面临以下风险:

急性淋巴细胞白血病的当前研究重点

当前的研究侧重于为所患癌症对原始治疗无反应的儿童开发更有效的治疗方法。

研究人员还致力于开发不会在治疗期间引起过多副作用以及不会在癌症存活者中引起过多迟发效应的治疗方法。


审阅时间:2020 年 2 月