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La leucémie myéloïde chronique (LMC)

Qu'est-ce que la leucémie myéloïde chronique ?

Comme toutes les leucémies, la leucémie myéloïde chronique est un cancer du sang et de la moelle osseuse. La leucémie résulte de la fabrication, par la moelle osseuse, d'un nombre excessif de cellules cancéreuses qui remplacent les cellules sanguines normales. En l'absence d'un nombre suffisant de cellules sanguines normales, le corps ne peut pas se défendre contre les infections et le sang ne fonctionne pas correctement.

La LMC est une leucémie chronique. Cela signifie qu'elle évolue lentement dans le temps. Plusieurs semaines ou plusieurs mois peuvent ainsi s'écouler avant que les enfants concernés présentent des symptômes. Inversement, dans les leucémies aiguës, les symptômes se développent très rapidement.

La LMC est très rare chez l'enfant. On n'observe que 110 à 120 cas par an aux États-Unis et au Canada. Elle représente environ 3 % des cancers pédiatriques.

Environ 90 à 95 % des enfants atteints de LMC présentent une mutation génétique nommée chromosome Philadelphie. La première ligne de traitement utilise des médicaments, nommés inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), qui ciblent ce mécanisme responsable de la LMC.

Chaque être humain possède normalement 23 paires de chromosomes. Les chromosomes portent l'ensemble de l'information génétique (les gènes) d'une personne. Une mutation (erreur) présente dans ces gènes peut être responsable d'une maladie, comme un cancer.

La mutation appelée chromosome Philadelphie apparaît lorsqu'un morceau du chromosome 9 et un morceau du chromosome 22 se détachent et échangent leurs emplacements. Le gène bcr-abl est formé sur le chromosome 22, à l'endroit où le morceau du chromosome 9 vient se fixer. Ce gène fabrique une enzyme nommée tyrosine kinase. Sous l'effet de la tyrosine kinase, un nombre excessif de cellules souches hématopoïétiques deviennent des globules blancs (granulocytes ou blastes). Les médicaments appelés inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI), conçus pour stopper cette enzyme, sont utilisés en première ligne contre la LMC.

Le chromosome Philadelphie ne se transmet pas des parents à leurs enfants. Il apparaît sporadiquement, de manière aléatoire.

Signes et symptômes de la leucémie myéloïde chronique

La LMC est une maladie chronique : elle se développe lentement, contrairement aux leucémies aiguës, dont les symptômes apparaissent brutalement. Dans un premier temps, les enfants atteints de LMC peuvent ne présenter aucun symptôme. Lorsqu'ils apparaissent, les symptômes les plus fréquents incluent :

  • fatigue et faiblesse ;
  • perte de poids ;
  • fièvre ;
  • sueurs nocturnes ;
  • douleur ou sensation de lourdeur sous la cage thoracique ;
  • douleurs musculaires et articulaires.

Le diagnostic de la leucémie myéloïde chronique

Ce sont les résultats des examens sanguins et de la moelle épinière qui font songer au diagnostic de LMC. Des examens supplémentaires confirment le diagnostic, déterminent la base génétique de la maladie et indiquent si elle s'est propagée ailleurs dans le corps.

Les examens médicaux incluent :

  • examen physique et antécédents médicaux ;
  • examens sanguins ;
  • examen de la moelle osseuse ;
  • examens des cellules de la moelle osseuse pour examiner les altérations chromosomiques et génétiques.
  1. Dans un premier temps, un médecin mène un examen physique et étudie les antécédents médicaux du patient.  Au cours cet examen, le médecin évalue l'état de santé général et recherche les signes de la maladie tels que la présence de masses ou toute autre manifestation inhabituelle. Il examine avec soin les yeux, la bouche, la peau et les oreilles. Il peut également mener un examen du système nerveux. Le médecin procède aussi à la palpation de l'abdomen du patient pour détecter d'éventuels signes d'une augmentation de la taille de la rate ou du foie. 

  2. Numération formule sanguine

    Les médecins demandent un examen sanguin nommé numération formule sanguine.  On prélève un échantillon de sang pour déterminer :

    • le nombre de globules rouges et de plaquettes ;
    • le nombre et le type de globules blancs ;
    • la quantité d'hémoglobine présente dans les globules rouges ;
    • la portion de l'échantillon de sang constituée de globules rouges.

    Dans la leucémie, le sang peut contenir trop de globules blancs et un grand nombre de ces cellules peuvent être des blastes, forme précoce de cellule normalement présente uniquement dans la moelle osseuse chez les enfants en bonne santé.

    Études de chimie sanguine

    On mesure dans un échantillon de sang les quantités de certaines substances qui sont libérées dans le sang par les organes et les tissus du corps. Une quantité inhabituelle d'une substance donnée (supérieure ou inférieure à la normale) peut être le signe d'une maladie.

    Un jeune patient est assis sur une table d'examen, ses parents à ses côtés, pendant qu'une infirmière lui fait une prise de sang.

    Un médecin peut commencer à soupçonner la présence d'une leucémie après avoir mené un examen physique, établi les antécédents médicaux et étudié les résultats d'examens sanguins.

  3. Les examens de la moelle osseuse, comme la ponction ou la biopsie de moelle osseuse, confirment un diagnostic de cancer et précisent le type de cancer. La plupart des enfants sont endormis (sous sédatif) pendant la procédure. S'ils ne sont pas endormis, on leur donne un médicament approprié contre la douleur.

    Ponction de moelle osseuse : le médecin prélève un échantillon de moelle osseuse en insérant une aiguille fine et creuse dans l'os de la hanche. Un anatomopathologiste examine l'échantillon au microscope pour rechercher des signes de cancer.

    Biopsie de moelle osseuse : le médecin prélève un petit morceau de tissu osseux pour déterminer l'ampleur de la propagation du cancer dans la moelle osseuse. On réalise généralement la biopsie juste avant ou juste après la ponction.

    Comment se déroule la ponction/biopsie de moelle osseuse ?

    • Le patient est allongé sur le côté sur un lit ou, plus rarement, il est assis en tailleur. 
    • Un médecin ou une infirmière palpe le bas du dos du patient pour trouver le bon endroit pour réaliser l'examen. 
    • Ensuite, le professionnel de santé enfile des gants et nettoie le dos du patient avec un savon antiseptique. Le professionnel de santé peut placer des serviettes en plastique sur le dos du patient en ne laissant qu'une petite zone de peau à découvert. 
    • Si le patient reste réveillé pendant la ponction ou la biopsie, une crème anesthésiante est appliquée à l'endroit où la ponction ou la biopsie va être réalisée, environ une heure avant la procédure. Un anesthésique liquide peut aussi être injecté à l'endroit du prélèvement. 
    • Le professionnel de santé insère une aiguille dans la moelle osseuse à travers la peau. Lorsqu'on réalise une ponction et une biopsie, on utilise une aiguille différente pour chaque prélèvement.
    • Le professionnel de santé retire ensuite l'aiguille, nettoie la zone avec de l'alcool et applique un pansement.
    Enfant cancéreux positionné pour une biopsie de moelle osseuse ; les mains du médecin réalisant la procédure sont visibles.

    Le diagnostic d'une leucémie nécessite habituellement des examens de la moelle osseuse.

Si un cancer est diagnostiqué, des tests supplémentaires auront lieu pour déterminer le sous-type de cancer. Ces tests incluent les éléments suivants :

  1. On utilise l'immunophénotypage pour diagnostiquer les types spécifiques de leucémie en comparant les cellules cancéreuses aux cellules normales du système immunitaire.

    L'immunohistochimie et la cytométrie en flux sont des tests réalisés en laboratoire.

    • L'immunohistochimie est un test qui utilise des anticorps pour mettre en évidence des protéines spécifiques dans un échantillon de tissu. Les complexes protéines/anticorps sont colorés en marron ou en rouge et sont visibles au microscope.
    • Dans la cytométrie en flux, les cellules sont colorées avec un colorant sensible à la lumière et placées dans un liquide, puis on les fait passer dans un courant devant un laser ou un autre type de lumière. Le test mesure le nombre de cellules, le pourcentage de cellules vivantes et certaines caractéristiques des cellules, comme leur taille, leur forme et la présence de marqueurs tumoraux à leur surface.
  2. L'analyse cytogénétique nécessite des tests réalisés en laboratoire, pendant lesquels des anatomopathologistes recherchent certaines modifications des chromosomes.

    L'un de ces tests est appelé hybridation in situ en fluorescence (FISH, fluorescence in situ hybridization). Ce test examine les gènes ou les chromosomes dans les cellules et les tissus. On fabrique en laboratoire des segments d'ADN contenant un colorant fluorescent et on les ajoute aux cellules ou aux tissus sur une lame en verre. Lorsque ces segments d'ADN se fixent à certains gènes ou à certaines régions des chromosomes sur la lame, ils deviennent lumineux.

  3. Le médecin peut recommander de réaliser des tests en laboratoire pour identifier des gènes, des protéines et d'autres facteurs spécifiques intervenant dans la leucémie. Cet examen est important parce que le cancer est dû à des erreurs (mutations) dans les gènes des cellules. L'identification de ces erreurs facilite le diagnostic du sous-type spécifique de leucémie. Les médecins peuvent s'appuyer sur cette information pour choisir les options de traitement adaptées à chaque cas individuel. On pourra prescrire des traitements moins toxiques aux enfants leucémiques qui ont des mutations associées à de bons résultats. Inversement, les médecins pourront prescrire des traitements plus intensifs aux patients dont la leucémie présente des mutations associées à de moins bons résultats. Il existe, pour certaines mutations identifiées, un traitement spécifiquement ciblé. 

Les tests qui permettent de déterminer si le cancer s'est disséminé incluent les éléments suivants :

  1. On réalise une ponction lombaire pour prélever un échantillon de liquide céphalorachidien présent dans la colonne vertébrale afin de déterminer si le cancer s'est propagé au système nerveux central. On nomme aussi PL cette procédure. 

    On insère une aiguille entre deux os de la colonne vertébrale, jusqu'au liquide qui entoure la moelle épinière. On prélève ensuite un échantillon du liquide. L'échantillon est examiné au microscope pour identifier d'éventuels signes que les cellules leucémiques ont atteint le cerveau et la moelle épinière. Notre corps fabrique du liquide céphalorachidien en permanence ; la petite quantité prélevée est donc rapidement renouvelée. 

  2. Les rayons X sont un type de faisceau d'énergie capable de traverser le corps pour atteindre une pellicule, ce qui permet de créer une image de l'intérieur du corps sur un écran d'ordinateur ou une pellicule spéciale. La radiographie permet de voir si les cellules leucémiques ont formé une masse au milieu de la poitrine. 

Le traitement de la leucémie myéloïde chronique

Le traitement dépend de la phase du cancer. La LMC comporte 3 phases. La phase est déterminée par le nombre de cellules leucémiques (blastes) présentes dans le sang et la moelle osseuse.

Chronique : moins de 10 % des cellules sont des blastes.

Accélérée : 10 à 19 % des cellules sont des blastes.

Blastique : 20 % des cellules ou plus sont des blastes. En présence de fatigue, de fièvre et d'une augmentation de la taille de la rate pendant la phase blastique, on parle de crise blastique.

Traitement ciblé

Le traitement de première ligne de la LMC s'appuie habituellement sur le médicament imatinib (Gleevec®). C'est un inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI), conçu pour stopper l'enzyme tyrosine kinase, responsable de la croissance incontrôlée des cellules cancéreuses. D'autres TKI, le dasatinib et le nilotinib, sont parfois utilisés chez les patients qui ne tolèrent pas l'imatinib.

L'imatinib et d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) sont habituellement les médicaments de choix pour le traitement de première ligne parce qu'ils ont généralement peu d'effets secondaires graves. Cependant, les TKI ne permettant pas, dans la plupart des cas, d'éradiquer la LMC, ils doivent parfois être pris à vie par les patients. Les TKI étant des médicaments relativement récents, les médecins ne savent pas encore quels pourront être leurs effets secondaires après potentiellement plusieurs décennies de traitement.

En savoir plus sur le traitement ciblé

Greffe de cellules hématopoïétiques

Une greffe de cellules hématopoïétiques allogénique (également appelée greffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches) est une autre option de traitement pour la LMC. Une greffe peut guérir la LMC, mais elle peut aussi avoir des effets secondaires graves. Dans une greffe allogénique, les enfants reçoivent des cellules hématopoïétiques (cellules qui fabriquent les cellules sanguines) provenant d'un donneur sain. Un donneur adapté doit être disponible pour qu'un patient soit éligible à la greffe. Avant que le patient reçoive les cellules du donneur, ses propres cellules sanguines présentes dans sa moelle osseuse sont détruites par chimiothérapie et parfois par irradiation. Le patient reçoit les cellules du donneur sain en perfusion. Lorsque la greffe réussit, les nouvelles cellules du donneur remplacent les cellules du patient. Le patient devrait alors commencer à fabriquer des cellules sanguines normales.

Le pronostic de la leucémie myéloïde chronique

Lorsque les médecins présentent les statistiques de survie du cancer, ils utilisent souvent un chiffre appelé taux de survie à 5 ans qui représente le pourcentage de patients vivant au moins 5 ans après le diagnostic de cancer. Pour les leucémies chroniques, les taux de survie à 5 ans sont moins utiles car les enfants peuvent vivre longtemps avec une leucémie sans être réellement guéris. Les taux de survie à cinq ans, pour la leucémie myéloïde chronique (LMC) pédiatrique, sont de 80 à 90 %.

Les priorités actuelles de la recherche sur la leucémie myéloïde chronique

  • Les cellules de la LMC ne sont généralement pas éradiquées (détruites) par les TKI seuls. Une greffe de moelle osseuse peut guérir la LMC, mais elle a des conséquences à vie potentiellement mortelles. Question pour la recherche : Est-il possible d'éradiquer les cellules de la LMC avec d'autres traitements ? 
  • L'utilisation prolongée des TKI chez l'enfant entraîne plusieurs effets secondaires, touchant en particulier la croissance, le développement et la fertilité.

Question pour la recherche : Est-il possible d'intervenir rapidement au cours du traitement afin de réduire ces complications ? 

  • Les perspectives (pronostic) sont fondées sur l'expérience chez l'adulte. Les chercheurs tentent de développer et d'appliquer un système de notation pour établir un pronostic chez l'enfant.
  • Un certain nombre d'enfants sont en rémission depuis longtemps. Questions pour la recherche : Est-il possible d'arrêter le traitement par TKI ou d'en modifier la dose ?
  • Quels sont les meilleurs candidats à l'arrêt du traitement ? Est-il possible de réduire la dose du médicament ?
  • L'évolution naturelle de la LMC chez des enfants recevant des TKI depuis longtemps n'est pas établie. Question pour la recherche : Est-il possible de créer un registre de la LMC pédiatrique qui permettrait de suivre ces patients tout au long de leur vie ?

Actuellement, le traitement des enfants atteints de LMC se fonde sur le traitement des adultes. Toutefois, ces dernières années, en particulier avec l'introduction des TKI, on s'est inquiété de plus en plus car la LMC pédiatrique pourrait présenter des aspects spécifiques qu'il faudrait prendre en charge et étudier séparément.

Ce concept a été corroboré par plusieurs différences génomiques constatées entre des cas pédiatriques et des cas chez l'adulte, certaines ayant été associées à la réponse au traitement. Une clarification de ces observations et l'évaluation de leur impact sur l'évolution de la maladie auront des implications pour la prise en charge des enfants atteints de LMC. Par exemple, d'autres médicaments ciblant potentiellement des modifications génétiques identifiées pourraient être utilisés avec les TKI pour éradiquer les cellules leucémiques, ce qui est actuellement impossible sans greffe de moelle osseuse.

Actuellement, aucun score de pronostic permettant de prédire le résultat du traitement n'a été développé pour les enfants. L'étude systématique d'un grand nombre d'enfants atteints de LMC traités par TKI pourrait fournir des informations permettant d'améliorer le traitement.

On ne sait pas encore pourquoi un sous-ensemble d'enfants atteints de LMC et traités par TKI développe des effets secondaires non cibles. Il est probable que ces réponses résultent de facteurs génétiques spécifiques de l'hôte. L'étude de facteurs spécifiques de l'hôte potentiellement associés à la toxicité des TKI pourrait révéler un sous-ensemble de patients qui pourraient bénéficier d'un autre traitement comme une greffe de moelle osseuse.

Les interventions visant à réduire les effets secondaires à vie, comme l'utilisation d'hormone de croissance pour les enfants de petite taille à cause des TKI, sont un autre domaine de la recherche clinique. En tenant compte de l'espérance de vie importante des enfants et de la période relativement courte d'utilisation des TKI, environ 15 ans, des incertitudes demeurent quant aux effets secondaires potentiels d'une exposition prolongée aux TKI. Une surveillance attentive de ces enfants constitue donc un autre domaine de recherche. L'indication d'une greffe de moelle osseuse est aussi un domaine d'étude ; les avantages et la toxicité de la greffe doivent être comparés à ceux de la maîtrise de la maladie et des complications aiguës et à long terme des TKI.

Enfin, chez environ 40 % des patients en rémission moléculaire depuis plusieurs années, l'arrêt des TKI est associé à une absence de maladie. L'identification des patients pour lesquels les TKI peuvent être arrêtés en toute sécurité est aussi un domaine de recherche.


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Révision : juin 2018