Хронический миелоидный лейкоз (ХМЛ)

Что такое хронический миелоидный лейкоз?

Подобно всем лейкозам, хронический миелоидный лейкоз является злокачественным заболеванием крови и костного мозга. Лейкоз возникает, когда костный мозг начинает вырабатывать слишком много опухолевых клеток, которые замещают здоровые клетки крови. Без достаточного количества здоровых клеток организм не может бороться с инфекциями, нарушаются функции крови.

ХМЛ является хронической формой лейкоза. Это означает, что он медленно развивается в течение какого-то времени. Поэтому до появления симптомов могут пройти недели или месяцы. При острых формах лейкоза симптомы, напротив, развиваются стремительно, и ребенок быстро заболевает.

ХМЛ очень редко возникает у детей. Ежегодно в США и Канаде регистрируют только 110–120 случаев. Это составляет около 3% от случаев детского рака.

Примерно 90–95% детей с ХМЛ имеют генетическую мутацию, называемую филадельфийской хромосомой. Препаратами терапии первой линии, нацеленными на этот онкогенный механизм ХМЛ, являются ингибиторы тирозинкиназы (ИТК).

У каждого человека в норме имеется 23 пары хромосом. Они несут всю генетическую информацию (гены), составляющую человека. Мутация (ошибка) в генах может вызвать развитие заболевания, такого как рак.

Мутация, называемая филадельфийской хромосомой, образуется, когда часть хромосомы 9 и часть хромосомы 22 отрываются и меняются местами. Там, где к хромосоме 22 присоединяется фрагмент хромосомы 9,образуется ген bcr-abl.-ablgene is formed on chromosome 22 where the piece of chromosome 9 attaches. Он управляет синтезом фермента тирозинкиназы. Это приводит к тому, что слишком много кровеобразующих стволовых клеток превращаются в белые клетки крови (гранулоциты или бласты). Препараты, называемые ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), предназначены для остановки действия фермента и являются первой линией терапии ХМЛ.

Филадельфийская хромосома не передается по наследству от родителя к ребенку. Мутация возникает случайно и спорадически.

Признаки и симптомы хронического миелоидного лейкоза

ХМЛ является хроническим заболеванием, т. е. развивается медленно, в отличие от острых лейкозов, при которых симптомы возникают быстро. Поначалу у детей с ХМЛ симптомы могут отсутствовать. Частые симптомы:

Усталость и слабость
Уменьшение массы тела
Жар
Ночнаяпотливость
Боль или ощущение распирания под грудной клеткой
Боль в костях и суставах

Диагностика хронического миелоидного лейкоза

Предположить диагноз ХМЛ позволяют результаты анализов крови и костного мозга. Дальнейшие анализы помогут подтвердить диагноз, определить генетическую основу заболевания и степень его распространения на другие части тела.

Исследования для диагностики ХМЛ:

Медицинский осмотр и изучение истории болезни
Анализ крови
Исследования костного мозга
Исследование клеток костного мозга проводят для изучения хромосомных и генных изменений

Сначала врач проведет осмотр и изучит историю болезни пациента. В ходе медицинского осмотра врач проверяет общие показатели здоровья, в том числе наличие признаков заболевания — уплотнений или всего, что кажется необычным. Проводится тщательный осмотр глаз, ротовой полости, кожи и ушей. Может быть выполнено исследование состояния центральной нервной системы. При пальпации брюшной полости пациента врач проверяет, не увеличена ли в размере селезенка или печень.
Общий клинический анализ крови

Пациенту назначат анализ крови, называемый общим клиническим анализом крови. При этом берут образец крови и исследуют его характеристики:
- Количество эритроцитов и тромбоцитов
- Количество и тип лейкоцитов (белых клеток крови)
- Количество гемоглобина в эритроцитах
- Пропорция эритроцитов в образце крови
При лейкозе в крови может содержаться слишком много лейкоцитов, большинство из которых будут бластами, ранними предшественниками клеток крови. У здоровых детей такие клетки обнаруживаются только в костном мозге.

Биохимический анализ крови

В образце крови измеряют количество определенных веществ, выделяемых в кровь органами и тканями организма. Отклонение от нормы (в большую или меньшую сторону) может быть признаком заболевания.
Подозрение на лейкоз может возникнуть после медицинского осмотра, изучения истории болезни и оценки результатов анализа крови.
Для подтверждения диагноза рака и точного определения типа рака проводят такие исследования, как пункция и биопсия костного мозга. Многим детям данную процедуру проводят во сне (под наркозом). Если пациент во время процедуры бодрствует, ему дают подходящий болеутоляющий препарат.

Пункция костного мозга: с помощью тонкой полой иглы врачи возьмут образец костного мозга из тазовой кости. Морфолог изучит костный мозг под микроскопом, чтобы обнаружить признаки рака.

Биопсия костного мозга: врачи извлекут небольшой фрагмент костной ткани для определения степени распространения рака в костном мозге. Обычно биопсия проводится непосредственно до или сразу после пункции.

Каким образом выполняют аспирацию/биопсию костного мозга?
- Пациент лежит на боку на кровати или — реже — сидит с согнутыми и скрещенными ногами.
- Врач пальпирует нижнюю часть спины пациента, чтобы найти правильную точку для выполнения процедуры.
- Затемоннаденет перчатки и очистит кожу на спине пациента с применением антибактериального мыла. После этоговрач или медсестраможет закрыть спину специальными полотенцами, оставляя открытым лишь небольшой участок кожи.
- Есливо время процедурыпациент будет находиться в сознании, примерно за один час до выполнения процедуры на место взятия аспирата костного мозга или биопсии нанесут обезболивающий крем. В место проведения процедуры могут ввести жидкое обезболивающее средство.
- Затем врач введет иглу в костный мозг. В случае выполнения и пункции, и биопсии, для каждой процедуры используется отдельная игла.
- Врач извлечет иглу, очистит место ее введения спиртом и наложит повязку.
Для диагностики лейкоза требуется проведение исследований костного мозга.

После подтверждения диагноза врачи проведут дополнительные анализы, чтобы точно определить вид лейкоза. Для этого применяются такие исследования:

Для диагностики определенных видов лейкоза используется иммунофенотипирование — сравнение опухолевых клеток с нормальными клетками иммунной системы.

Такими анализами являются иммуногистохимическое исследование и проточная цитометрия.
- Иммуногистохимия — это метод исследования с применением антител для выявления специфических белков в образце ткани. Комплексы белков и антител окрашиваются в коричневый или красный цвет, и их можно заметить под микроскопом.
- При выполнении проточной цитометрии клетки окрашивают светочувствительным красителем, помещают в жидкость и пропускают в потоке перед лазерным или другим световым лучом. В ходе исследования измеряют количество клеток, процент живых клеток и некоторые их характеристики, такие как размер, форму и наличие опухолевых маркеров на поверхности клеток.
Цитогенетический анализ включает в себя лабораторные анализы, с помощью которых морфологи изучают определенные изменения в хромосомах.

Одним из таких исследований является FISH-анализ (флуоресцентная гибридизация in situ). В ходе этого анализа изучаются гены или хромосомы в клетках и тканях. Фрагменты ДНК, содержащие флуоресцентный краситель, изготавливают в лаборатории и добавляют в клетки или ткани на предметном стекле. Когда эти фрагменты ДНК прикрепляются к определенным генам или областям хромосом на предметном стекле, они становятся различимы.
Врач может порекомендовать провести лабораторные анализы, чтобы выявить специфические гены, белки и другие факторы, влияющие на развитиелейкоза.. Такое исследование важно, поскольку онкозаболевания вызваны ошибками (мутациями) в генах клетки. Выявление этих ошибок помогает точно определить подвид лейкоза. Уже исходя из этого врачи будут подбирать индивидуальный план лечения для каждого пациента. Если мутация связана с благоприятным прогнозом, ребенку назначают менее токсичное лечение. И наоборот, врачи могут назначать более интенсивное лечение пациентам слейкозомпри наличии мутаций, связанных с менее благоприятными исходами. Могут быть обнаружены мутации, для которых имеется таргетное лечение —воздействующееименно на эту мутацию.

Чтобы определить распространение опухоли, используют такие исследования:

Люмбальную пункцию выполняют для взятия образца спинномозговой жидкости из позвоночника с целью определитьстепень распространения ракана центральную нервную систему. Эта процедура также называется ЛП или поясничным проколом.

Иглу размещают между двумя позвонками, вводят в жидкость в области спинного мозга, и берут образец. При исследовании образца под микроскопом выявляют, есть ли признаки распространения злокачественных клеток в головной и спинной мозг. Организм постоянно вырабатывает спинномозговую жидкость и быстро восстановит небольшое количество, изъятое во время процедуры.
Рентгеновское излучение — это тип пучка энергии, который способен проходить сквозь тело и, попадая на пленку, создавать изображение областей внутри тела на экране компьютера или специальной пленке. Рентгенографию грудной клетки проводят для того, чтобы определить, есть ли новообразование в грудной клетке.

Лечение хронического миелоидного лейкоза

Лечение зависит от фазы заболевания. У ХМЛ бывает 3 фазы. Фаза зависит от количества лейкозных (бластных) клеток в крови и костном мозге.

Хроническая фаза: менее 10% бластных клеток.

Фаза акселерации: 10–19% бластных клеток.

Фаза бластного криза: 20% или более бластных клеток. Когда во время бластной фазы появляются усталость и жар, увеличивается в размере селезенка, это называется бластным кризом.

Таргетная терапия

Препаратом первой линии терапии ХМЛ обычно является иматиниб (Гливек®). Это ингибитор тирозинкиназы (ИТК), который предназначен для остановки действия фермента тирозинкиназы, обуславливающего бесконтрольный рост раковых клеток. Если пациенты не переносят иматиниб, используют другие препараты ИТК — дазатиниб и нилотиниб.

Иматиниб и другие ингибиторы тирозинкиназы (ИТК) зачастую назначают в качестве препаратов первой линии терапии, потому что обычно эти лекарственные средства практически не вызывают серьезных побочных эффектов. Тем не менее, поскольку ИТК в большинстве случаев не обеспечивают полного излечения ХМЛ, потенциально пациенты могут принимать их до конца жизни. ИТК — относительно новые лекарственные препараты, и врачи еще не знают, какие побочные эффекты могут возникать от их приема в течение нескольких десятилетий.

Подробнее о таргетной терапии

Трансплантация гемопоэтических клеток

Другим вариантом лечения ХМЛ является аллогенная трансплантация гемопоэтических клеток (также называемая трансплантацией костного мозга или стволовых клеток). Трансплантация может привести к излечению ХМЛ, однако может вызывать серьезные побочные эффекты. При аллогенной трансплантации дети получают гемопоэтические клетки (клетки-предшественники клеток крови) от здорового донора. Для проведения трансплантации необходимо найти подходящего донора. До получения донорских клеток необходимо уничтожить собственные клетки крови в костном мозге пациента, для чего применяется химиотерапия и — в некоторых случаях — облучение. Во время трансплантации пациенту внутривенно вводятся здоровые донорские клетки. В случае успеха эти новые донорские клетки будут расти и замещать клетки пациента. В результате у пациента должны начать вырабатываться здоровые клетки крови.

Прогноз при лечении хронического миелоидного лейкоза

Обсуждая статистику выживаемости при раке, врачи часто используют число, называемое 5-летней выживаемостью, имея в виду долю пациентов, которые живут не менее 5 лет после постановки онкологического диагноза. Для хронических лейкозов показатель 5-летней выживаемости менее полезен, поскольку дети могут жить с лейкозом долгое время без фактического излечения. Пятилетняя выживаемость при хроническом миелоидном лейкозе (ХМЛ) у детей составляет 80–90%.

Цель современных исследований хронического миелоидного лейкоза

Использование только ИТК обычно не приводит к эрадикации (уничтожению) клеток ХМЛ. Болезнь можно потенциально излечить трансплантацией костного мозга, но при этом возможны пожизненные и потенциально опасные для жизни осложнения. Ведутся исследования на тему: возможна ли эрадикация клеток ХМЛ другими методами?
Длительное использование ИТК у детей сопряжено с несколькими побочными эффектами, оказывающими, в частности, влияние на рост, развитие и фертильность.

Ведутся исследования на тему: возможно ли вмешательство на ранних этапах курса лечения, уменьшающее эти осложнения?

Перспективы лечения (прогноз) основаны на опыте лечения взрослых пациентов. Сейчас исследователи занимаются разработкой и внедрением системы оценки прогноза у детей.
Есть дети, которые находятся в состоянии ремиссии в течение длительного времени. Ведутся исследования на тему: возможно ли прекратить прием или изменить дозировку ИТК?
Каким пациентам лучше всего прекратить прием препарата? Есть ли возможность снизить дозы препарата?
Естественная динамика ХМЛ у детей, получающих ИТК в течение длительного времени, не установлена. Ведутся исследования на тему: возможно ли создать детский реестр пациентов с ХМЛ для наблюдения за такими пациентами в течение всей жизни?

Существующие методы лечения ХМЛ у детей основаны на опыте лечения взрослых. Тем не менее, в последние несколько лет, особенно с появлением ИТК, растет обеспокоенность тем, что детский хронический миелоидный лейкоз имеет много уникальных особенностей и их необходимо рассматривать и исследовать отдельно.

Эта концепция подтверждается наличием нескольких геномных различий между детьми и взрослыми пациентами, некоторые из которых связаны с ответом на терапию. Дальнейшее исследование этих открытий и оценка их влияния на течение заболевания имеют большое значение для ведения детей с ХМЛ. Например, обнаружение генетических изменений, на которые можно прицельно воздействовать таргетными препаратами параллельно с применением ИТК, что в настоящее время невозможно без трансплантации костного мозга.

Существующие прогностические шкалы, позволяющие предсказывать исход, не учитывают особенностей детей. Систематическое исследование большого числа детей с ХМЛ, получавших ИТК, может помочь получить информацию для улучшения лечения.

До сих пор неизвестно, почему у подгруппы детей с ХМЛ, получавших ИТК, развиваются побочные эффекты. Вероятно, эти ответы опосредуются генетическими факторами организма. Изучение возможных факторов организма, связанных с токсичностью ИТК, может способствовать выявлению подгруппы пациентов, которым может помочь альтернативное лечение, такое как трансплантация костного мозга.

Еще одной областью клинических испытаний является вмешательство, направленное на уменьшение длительных побочных эффектов, например применение гормона роста у детей с низким ростом, обусловленным приемом ИТК. Принимая во внимание ожидаемую долгую продолжительность жизни детей и относительно короткий период — около 15 лет, — в течение которого использовался ИТК, все еще существует неопределенность относительно потенциальных побочных эффектов у пациентов, подвергавшихся воздействию ИТК в течение длительного времени. Поэтому тщательное наблюдение этих детей представляет собой еще одну область исследований. Показания для трансплантации костного мозга являются областью исследований, в которых преимущества и токсичность трансплантата сравниваются с преимуществами контроля заболевания, а также острыми и отдаленными осложнениями, вызванными применением ИТК.

Наконец, приблизительно у 40% пациентов, которые оставались в молекулярной ремиссии в течение нескольких лет, прекращение приема ИТК было связано с безрецидивным состоянием. Областью исследования также являются попытки выявить пациентов, для которых можно безопасно прекратить применение ИТК.

—
Онлайн-ресурс Together не является рекламой каких-либо из фирменных продуктов, упомянутых в этой статье.

—
Дата изменения: июнь 2018 г.