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非霍奇金淋巴瘤

什么是非霍奇金淋巴瘤?

非霍奇金淋巴瘤是除霍奇金淋巴瘤外所有类型淋巴瘤的组名。淋巴瘤是起始于身体淋巴系统的癌症。淋巴系统是身体免疫系统的一部分。

淋巴系统负责将对抗感染的白细胞(被称为淋巴细胞)运输到全身各处。因此,淋巴瘤可能起始于许多部位,包括: 

  • 淋巴结
  • 胸腺
  • 腹部
  • 肝脏
  • 骨髓
  • 皮肤
  • 骨骼

大多数儿童非霍奇金淋巴瘤与成人淋巴瘤不同。儿童淋巴瘤通常更具攻击性,但也是高度可治疗的。

在儿童和青少年中非霍奇金淋巴瘤有多普遍?

在美国,每年约有 800 例新增儿童和青少年中的非霍奇金淋巴瘤被确诊。

这张示意图以一名男孩为例标出了淋巴系统的器官:颈淋巴结、淋巴管、腋窝淋巴结、腹股沟淋巴结、脾、胸腺和扁桃体。

作为免疫系统的一部分,淋巴系统将对抗感染的白细胞运输到全身各处。

有几种不同类型的非霍奇金淋巴瘤。儿童非霍奇金淋巴瘤的类型包括:

  1. 伯基特淋巴瘤是一种侵袭性(生长迅速的)B 淋巴细胞疾病。可在腹部、扁桃体、睾丸、骨骼、骨髓、皮肤或中枢神经系统中形成。

    伯基特淋巴瘤主要有三种类型:散发性、地方性和免疫缺陷相关性。

    • 散发性伯基特淋巴瘤发生在全世界范围内。
    • 地方性伯基特淋巴瘤发生在非洲。
    • 免疫缺陷相关性伯基特淋巴瘤最常见于艾滋病患者。

    作为同一疾病的不同形式,伯基特白血病亦为伯基特淋巴瘤,起始自淋巴结,随后扩散到血液和骨髓。或,其可能起始自血液和骨髓,而不是先在淋巴结中形成。

    一张伯基特淋巴瘤的扫描图

    伯基特淋巴瘤

    伯基特淋巴瘤的治疗

    治疗取决于多个因素。可能包括多种化疗药物的联合治疗或利妥昔单抗联合化疗

    新诊断

    为新诊断的疾病制定化疗方案时,医生会依照各种风险因素,考虑剂量强度和给药时间长短(持续时间)。

    这些因素包括疾病分期、发病部位和乳酸脱氢酶 (LDH) 的水平。治疗儿童伯基特淋巴瘤常用的药物举例包括: 

    一些患者可能还需要接受利妥昔单抗治疗。根据风险因素,持续时间范围在 3 到 8 个月不等。

    复发

    复发疾病通常采用化疗和利妥昔单抗治疗,之后进行骨髓移植。复发疾病常用的一个化疗方案为 RICE(利妥昔单抗异环磷酰胺卡铂依托泊甙)。目前正在研究新的靶向治疗方案。

    伯基特淋巴瘤的预后

    预后取决于多个因素,包括分期、发病部位以及血清的乳酸脱氢酶 (LDH) 水平。在一些淋巴瘤患者中,该水平要高于正常值。局限期(I 期和 II 期)儿童伯基特淋巴瘤的五年生存率大于 90%。

    较晚期(III 期或 IV 期)儿童伯基特淋巴瘤的五年生存率的范围在 80% 至 90% 左右。

  2. 弥漫性大 B 细胞淋巴瘤更常见于青少年而非儿童。它是一种在淋巴结中迅速生长的 B 细胞非霍奇金淋巴瘤。它还累及脾、肝脏、骨髓或其他器官。

    弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的治疗

    儿童弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的治疗通常与伯基特淋巴瘤相同。

    弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的预后

    预后取决于多个因素,包括疾病的分期。

    局限期(I 期和 II 期)弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的五年生存率大于 90%。

    晚期(III 期或 IV 期)弥漫性大 B 细胞淋巴瘤的五年生存率的范围在 80% 至 90% 左右。

    弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

    弥漫性大 B 细胞淋巴瘤

  3. 原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤起始自纵隔中的 B 细胞。它可能会扩散到附近的器官,包括肺脏和心脏周围的囊。它也可能会扩散至淋巴结和远端器官,包括肾脏。在小儿病例中,原发性纵隔 B 细胞淋巴瘤更常出现在青春期后期。

    原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤的治疗

    治疗方案取决于多个因素。儿童原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤的主要治疗方法为化疗和靶向治疗(利妥昔单抗)。

    原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤的预后

    儿童原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤的长期、无事件生存率为 70% 左右。治疗方法仍需改进,可加入新型靶向治疗。

    原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤

    原发性纵隔大 B 细胞淋巴瘤

  4. 淋巴母细胞淋巴瘤主要累及 T 细胞淋巴细胞。其通常形成于纵隔中。症状包括呼吸困难、哮鸣、吞咽困难或头部和颈部肿胀。它可扩散至淋巴结、骨骼、骨髓、皮肤、中枢神经系统、腹部器官和其他部位。淋巴母细胞淋巴瘤很像急性淋巴细胞白血病 (ALL)。

    淋巴母细胞淋巴瘤的治疗

    用于治疗儿童淋巴母细胞淋巴瘤的药物和治疗计划,通常来自为急性淋巴细胞白血病制定的治疗方案。常用制剂包括长春新碱泼尼松培门冬酶欧文氏菌属天冬酰胺酶柔红霉素氨甲蝶呤巯基嘌呤阿糖胞苷环磷酰胺。治疗时长约为 2 年。

    如果癌已扩散至大脑和脊髓,治疗可能还包括放疗和化疗。小儿肿瘤科医生将审核各种治疗方案,包括可用的研究方案。可与父母讨论有不同方法预防扩散至中枢神经系统的化疗临床试验。

    复发淋巴母细胞淋巴瘤的治疗可包括化疗或大剂量化疗联合造血细胞移植(也被称为骨髓移植或干细胞移植)。

    淋巴母细胞淋巴瘤的预后

    预后取决于多个因素,包括疾病的分期和癌的基因构成。

    在密集治疗下,约 90% 的局限期(I 期或 II 期)儿童淋巴母细胞淋巴瘤可被治愈。

    晚期(III 期或 IV 期)淋巴母细胞淋巴瘤的治愈率通常大于 80%。

    淋巴母细胞淋巴瘤

    淋巴母细胞淋巴瘤

  5. 间变性大细胞淋巴瘤主要累及 T 细胞淋巴细胞。其通常形成于淋巴结、皮肤或骨骼,有时形成于胃肠道、肺脏、覆盖肺脏的组织以及肌肉中。

    间变性大细胞淋巴瘤的治疗

    治疗方案取决于多个因素,包括疾病的分期和癌的基因构成。治疗儿童间变性大细胞淋巴瘤时使用到了各种不同的方法。常用的化疗制剂包括: 

    总治疗持续时间范围在 4 到 12 个月不等。

    复发间变性大细胞淋巴瘤的治疗方案可能包括化疗干细胞移植、一项针对复发间变性大细胞淋巴瘤和 ALK 基因改变患儿的靶向治疗临床试验(克唑替尼)、一项克唑替尼化疗临床试验,或一项与另一种抗癌药物相关的 CD30 抗体临床试验(抗体药物结合物,如本妥昔单抗),常被称为免疫治疗

    间变性大细胞淋巴瘤治疗的预后

    间变性大细胞淋巴瘤的 5 年无事件生存率约为 70%。

    间变性大细胞淋巴瘤

    间变性大细胞淋巴瘤

非霍奇金淋巴瘤的体征和症状

根据疾病在体内的起始发病的部位不同,体征和症状也有所不同:

  • 咳嗽和呼吸系统问题
  • 胃痛
  • 恶心
  • 呕吐
  • 皮肤苍白
  • 骨痛
  • 皮肤溃疡

非霍奇金淋巴瘤的诊断

医生可能会根据儿童的症状,鉴于体格检查的结果、病史和血液检测,开始怀疑为癌症。有时,医生会安排某些诊断影像检查

这些检查可以在当地诊所、医院或癌症中心完成。

  1. 体格检查和病史:在儿科医生门诊,患儿通常需要接受体格检查,并被采集病史。在体格检查期间,医生将检查一般健康体征,包括疾病体征,如肿块或看似异常的任何其他体征。将仔细观察眼、口、皮肤和耳朵,可能进行神经系统检查。医生可能会触摸患者的腹部,确定是否存在脾或肝脏肿大的体征。

  2. 血液检测可包括全血细胞计数 (CBC) 和血生化检查。CBC 用于检测红细胞、白细胞、血小板、红细胞比容和血红蛋白的数量。血生化检验过程中,对患者的血液样本进行检查,以测量身体各器官和组织向血液中释放的某些物质的含量。一种物质的含量高于或低于正常值均可能指示疾病。

  3. X 射线利用少量的放射线,拍摄人体内部的图像。胸部 X 射线检查可显示出心脏、肺脏、淋巴结、横膈、脊柱、肋骨、锁骨和胸骨。

活检

如果怀疑为癌,则医生会安排进行活检。诊断需要活检,且活检可以准确测定淋巴瘤的类型。活检过程中,从疑似肿瘤上切除组织,然后由病理科医生在显微镜下进行检查。

可能会进行以下某种类型的活检,具体取决于疑似癌所在部位:

  • 切除活检:切除一个淋巴结或组织肿块。
  • 切取活检:切除肿块、淋巴结或组织样本的一部分。
  • 针穿活检:用一根粗针切除组织或部分淋巴结。
  • 细针穿刺活检:用一根细针切除组织或部分淋巴结。(NCI)

如果存在淋巴瘤细胞,则需要对组织活检进行额外的检查,以诊断淋巴瘤的具体类型。这些检查包括

  • 免疫分型
  • 细胞遗传学分析
  1. 非霍奇金淋巴瘤产生自免疫系统的不同细胞(B 淋巴细胞T 淋巴细胞)。超过 50% 的淋巴瘤在出现在发育的 B 淋巴细胞中(B 细胞淋巴瘤)。其余则出现在发育的 T 淋巴细胞中(T 细胞淋巴瘤)。

    免疫分型通过比较癌细胞与正常免疫系统细胞,用于诊断淋巴瘤的特定类型。免疫组化流式细胞术是用于诊断 B 或 T 细胞淋巴瘤特定类型的实验室检测。

    免疫组化是一种利用抗体检查组织样本内抗原的检测。抗体在显微镜下会发光。

    在流式细胞术中,使用浅色增感染料给细胞染色,然后将细胞置于液体中,通过液流,之后经激光或其他类型的光线照射。该检测旨在测量细胞数量、活细胞百分数,以及细胞的某些特征,如大小、形状以及细胞表面是否存在肿瘤标志物。使用浅色增感染料给细胞染色,然后将细胞置于液体中,通过液流,之后经激光或其他类型的光线照射。根据光敏染料对光的反应来进行测量。

  2. 细胞遗传学分析包括一些实验室检测,旨在查看染色体中的某些改变。

    其中一种检查是 FISH(荧光原位杂交)。该检查对细胞和组织中的基因或染色体进行观察。在实验室制备含荧光染料的 DNA 片段,并添加至玻璃载玻片上的细胞或组织中。当这些 DNA 片断附着在载玻片上的某些基因或染色体区域时,在显微镜下用特殊光线照射时,可以观察到它们在发光。这类检查用于检测某些基因改变。

非霍奇金淋巴瘤分期

如果活检确诊癌症,医生会进行更多检测,以确定疾病的分期。分期会表明癌是否已扩散到了身体其他部位。如已扩散,则表明其扩散程度和扩散范围。

医疗团队根据癌分期规划治疗。一定要尽快对淋巴瘤进行分期,因为这些肿瘤生长非常迅速。癌分期越高,其所需治疗的攻击性越强。

  • I 期和 II 期淋巴瘤被认为是局部疾病。
  • III 期和 IV 期淋巴瘤被认为是晚期。
分期 检测到癌症的部位
I 期 在一组淋巴结中
在淋巴结外的一个区域
腹部或两肺之间的区域未检测到癌
II 期 在淋巴结外的一个区域以及在附近的淋巴结中
在横膈之上或之下的两个或多个区域,可能已扩散至附近的淋巴结
起始自胃或肠,可通过手术完全切除。癌可能已扩散至附近的某些淋巴结。
III 期 在横膈上的至少一个区域,以及横膈下的至少一个区域
起始自胸部
起始自腹部,扩散到整个腹部
在脊柱周围的区域
IV 期 在骨髓中
在大脑中
脑脊液
身体的其他部位。
这幅插图显示了非霍奇金淋巴瘤的每个分期中疾病累及的身体区域。

诊断性影像检查

具有非霍奇金淋巴瘤症状的小儿患者的胸部 X 射线检查

具有非霍奇金淋巴瘤症状的小儿患者的胸部 X 射线检查

显示疾病症状的小儿非霍奇金淋巴瘤患者的胸部 X 射线检查

显示疾病症状的小儿非霍奇金淋巴瘤患者的胸部 X 射线检查。

具有疾病症状的小儿非霍奇金淋巴瘤的侧位 X 射线检查

具有疾病症状的小儿非霍奇金淋巴瘤的侧位 X 射线检查。

其他检查

帮助儿童非霍奇金淋巴瘤分期,可进行的检查包括:

  1. 骨髓抽取和活检可测定淋巴瘤是否以扩散至骨髓或骨骼。

    骨髓抽取:医生会向髋骨中插入一根中心针,以抽取骨髓。病理科医生会在显微镜下观察骨髓,查看是否存在癌的迹象。

    骨髓活检:医生会切除一小块实体骨髓,测定癌是否已扩散至骨骼。活检通常在临抽取前或抽取后进行。

    检查过程中儿童通常处于睡眠(镇静)状态,或被给予了适量的止痛药。

  2. 腰椎穿刺用于测定淋巴瘤是否已扩散至中枢神经系统。该检查主要用于从脊柱采集脑脊液 (CSF)。通过将针头置于脊柱的两根骨骼间,插入脊髓周围的 CSF,并提取液体样本。

    在显微镜下检查 CSF 样本,查看是否存在癌已扩散至大脑和脊髓的迹象。 

    该检查也被称为 腰椎穿刺 (LP) 或脊椎穿刺。

    检查过程中,儿童处于睡眠状态或接受了麻醉药物。

  3. 纵隔镜检查胸腔穿刺两种检查可用于活检需要深入胸部区域内的少数病例。

还建议进行 HIV(人类免疫缺陷病毒)筛查检查,因为淋巴瘤有时也会出现在感染该病毒的患者中。如果检查结果呈阳性,则患者可能需要使用治疗 HIV 的药物。

非霍奇金淋巴瘤的治疗

  • 化疗是儿童非霍奇金淋巴瘤的主要治疗方法。
  • 一些情况下,也可选择靶向治疗
  • 在极少数情况下,可考虑放射治疗

确定最佳治疗方法时,医生会考虑到许多因素。其中包括:

  • 淋巴瘤的亚型
  • 淋巴瘤的分期
  • 对不同治疗反应的可能性
  • 可选的治疗方案

医生和医疗团队还会考虑许多患者因素,包括年龄以及是否存在任何现有病情可影响他们对治疗的反应。

治疗主要基于淋巴瘤亚型通常对初步治疗的反应情况。其被称为风险适应性治疗。风险是指癌对治疗无成功反应的风险 – 或是反应不良(难治性)或是在缓解后反复(复发)。

通常认为对治疗反应较差类型淋巴瘤的患者高于正常风险。这些患者通常需要给予更密集的治疗。

可能对初步治疗有反应的淋巴瘤类型的患者,接受的药物可能具有更少的副作用。所有患者都会接受有助于缓解副作用的药物和其他治疗。

小儿肿瘤科医生将和家属讨论治疗选择方案。

非霍奇金淋巴瘤在儿童中更具攻击性。尽早开始治疗非常重要。

  1. 成熟 B 细胞非霍奇金淋巴瘤和间变性大细胞淋巴瘤通常按周期给予化疗。患者会连续数周接受药物,然后停药修整数周,之后再开始另一个周期。

    周期数量以及治疗时间长度取决于淋巴瘤的类型和分期以及患者的特点。

    淋巴母细胞淋巴瘤患者将接受为期两年的持续治疗。

    用于儿童淋巴瘤的常见化疗药物包括:

  2. 靶向治疗使用某种靶向癌细胞中改变的制剂,这些改变有助于癌细胞生长、分裂和扩散。靶向治疗卸除了这些细胞的武装,阻止癌细胞生长。

    单克隆抗体、酪氨酸激酶抑制剂和免疫毒素是儿童非霍奇金淋巴瘤治疗中用到或正在研究的三种疗法。

    单克隆抗体治疗

    单克隆抗体治疗采用实验室中从单一类型免疫系统细胞制成的抗体,是一种癌症治疗方法。

    这些抗体可以识别癌胞上的物质或可以促进癌细胞生长的正常物质。抗体可以附着于这些物质上,杀死癌细胞,阻塞癌细胞生长,并防止它们扩散。抗体可单独使用亦可承载直接作用于癌细胞的药物、毒素放射性物质。

    利妥昔单抗是一种用于治疗多种类型儿童非霍奇金淋巴瘤的单克隆抗体。(美国国家癌症中心)

    本妥昔单抗是一种单克隆抗体,可联合抗癌药物用于治疗间变性大细胞淋巴瘤。

    酪氨酸激酶抑制剂

    酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 可阻塞引起肿瘤生长的信号。

    一些 TKI 还可以通过预防肿瘤新血管的生长,进而阻止肿瘤的生长。

    克唑替尼是一种正在研究用于儿童非霍奇金淋巴瘤的 TKI。

    免疫毒素

    免疫毒素可与癌细胞结合并杀死它们。 

不反应或无法恢复的非霍奇金淋巴瘤

尽管人们在儿童淋巴瘤治疗领域取得了显著的进展,然而 10-30% 患者仍存在难治性复发疾病。

但是,有可选的治疗方案。许多医师考虑进行密集化疗,同时联合或不联合靶向治疗,随后进行造血细胞移植(也被称为骨髓移植或干细胞移植)。

在为复发病情做治疗决策时,淋巴瘤的亚型是一个重要考量因素。

非霍奇金淋巴瘤的预后

预后(康复几率)取决于

  • 淋巴瘤类型
  • 诊断时肿瘤所处的身体部位
  • 癌分期
  • 染色体中是否存在特殊改变
  • 初步治疗的类型
  • 淋巴瘤对初步治疗是否有反应
  • 患者的年龄和总体健康情况

儿童非霍奇金淋巴瘤的总体五年生存率范围从约 70% 至 90% 多不等。

非霍奇金淋巴瘤治疗的迟发效应

迟发效应是在治疗完成后出现的副作用。其中包括:

如果有任何疑虑,患者应告知医生,并让他们了解所有症状。定期、集中的随访照护对于儿童癌症生存者来说极为重要。

当前非霍奇金淋巴瘤研究的焦点

  • 目前正在研究新的靶向治疗方案。
  • 正在研究可提高生存率的免疫治疗
  • 研究重点是减少和消除治疗的迟发效应,如不育、心脏问题和二次癌症。
  • 不断鉴别与儿童淋巴瘤相关的染色体异常,证明有助于改善亚型分类、评估对治疗的反应,以及发展直接靶向相关基因或蛋白质的新疗法。


审阅时间:2019 年 6 月