Glioma pontino intrínseco difuso (GPID)

El glioma pontino intrínseco difuso (GPID) también se denomina de las siguientes maneras: glioma difuso de la línea media, H3 K27M-mutante, glioma del tronco encefálico, glioma pontino, astrocitoma difuso (infiltrante)

¿Qué es el GPID?

El glioma pontino intrínseco difuso, o GPID, es un tumor cerebral agresivo que comienza en un área del tronco encefálico llamada protuberancia anular. La protuberancia anular es responsable de las funciones vitales, entre ellas el equilibrio, la respiración, el control de la vejiga, el ritmo cardíaco y la presión arterial. Los nervios que controlan la visión, la audición, el habla, la deglución y el movimiento también atraviesan esta región del cerebro.

La imagen muestra las estructuras del cerebelo, la protuberancia anular y el bulbo raquídeo del cerebro en la cabeza de un niño. — El GPID se ubica en el área de la protuberancia anular del cerebro, y generalmente involucra y se expande en la mayor parte de la protuberancia anular y no tiene bordes bien definidos.

Los tumores del tronco encefálico representan entre el 10 % y el 20 % de los tumores cerebrales pediátricos. De los tumores del tronco encefálico, la mayoría (80 %) son GPID. Los astrocitomas de grado bajo representan el 20 % de los tumores del tronco encefálico. En los Estados Unidos, hay entre 200 y 300 nuevos casos de GPID cada año. Este tumor se presenta con mayor frecuencia en niños de entre 5 y 10 años, pero a veces puede presentarse en niños más pequeños y en adolescentes. Es poco común ver el GPID en adultos.

El GPID se forma a partir de células gliales que forman el tejido de soporte del cerebro. Es un tumor difuso , lo que significa que el tumor no está bien contenido. El tumor se extiende en proyecciones con forma de dedo hacia el tejido sano. Debido a la ubicación y a la naturaleza infiltrante del tumor, no se puede realizar cirugía para extirpar de manera segura los tumores GPID.

El GPID es muy difícil de tratar. La mayoría de los niños no sobreviven más de 2 años luego del diagnóstico. Actualmente, el tratamiento principal para el GPID es la radioterapia. A pesar de que esto mejora los síntomas temporalmente en la mayoría de los pacientes, no es un tratamiento curativo. Las familias pueden considerar ensayos clínicos que prueban nuevos tratamientos para ver si se pueden mejorar los resultados.

Signos y síntomas del GPID

Estos tumores crecen rápidamente y por lo general los síntomas se desarrollan en un periodo corto (promedio de 1 mes). El inicio es rápido y los problemas evolucionan con rapidez. Entre los síntomas del GPID se pueden incluir los siguientes:

Pérdida de equilibrio o problemas para caminar
Problemas de la vista como visión borrosa o doble, parpados caídos, movimiento incontrolado de los ojos, estrabismo
Debilidad o caída facial, generalmente de un lado
Problemas al tragar o babeo
Debilidad en las piernas y los brazos, generalmente de un lado
Movimientos irregulares o espasmódicos
Reflejos anormales
En niños muy pequeños, retraso en el crecimiento

Entre los síntomas menos frecuentes se pueden incluir:

Náuseas y vómitos
Dolor de cabeza, en especial por la mañana, que generalmente mejora luego de vomitar
Cambios en el comportamiento, problemas escolares, risa nocturna

Tríada de síntomas del GPID

El GPID puede presentar una “tríada” de síntomas característicos que incluyen problemas de equilibrio ("ataxia"), problemas con los nervios que controlan los músculos y las sensaciones de la cabeza, cara y ojos ("neuropatías craneales"), y problemas con la fuerza de los brazos y las piernas, que incluyen movimientos espasmódicos y reflejos más intensos ("signos de tracto longitudinal"). Mientras que estos tres signos solo están presentes en el diagnóstico del GPID de aproximadamente una tercera parte de los pacientes, la mayoría de los pacientes desarrollan al menos uno de estos tres signos.

Problemas relacionados con los nervios craneales

Los nervios craneales son un conjunto de 12 pares de nervios que se originan en el cerebro. Los nervios craneales 5, 6 y 7, que se originan en la protuberancia anular, pueden verse afectados en el GPID. Los problemas en el nervio craneal 5 pueden generar la perdida de la sensación o entumecimiento en la cara y partes de la boca. Los problemas en el nervio craneal 6 pueden generar movimientos anormales de los ojos, en los cuales el ojo no puede moverse lateralmente y puede forzarse hacia la nariz. Los problemas en el nervio craneal 7 pueden generar debilidad en la cara, en particular, sobre la boca y al cerrar los párpados. Los problemas en el nervio craneal 6 son los más comunes en el GPID.

Diagnóstico del GPID

Los médicos realizan varias pruebas para detectar el GPID. Estas pruebas incluyen las siguientes:

Los antecedentes médicos y un examen físico ayudan a los médicos a obtener información de los síntomas, salud en general, enfermedades anteriores y factores de riesgo.
- Actualmente, el GPID no tiene causa conocida. Sin embargo, los investigadores están aprendiendo cada vez más sobre los cambios genéticos asociados con estos tumores. Tener determinados trastornos genéticos, entre ellos neurofibromatosis tipo 1 (NF1), puede aumentar el riesgo de un glioma de tronco encefálico
Un examen neurológico mide los diferentes aspectos de la función cerebral, incluyendo la memoria, la visión, la audición, la fuerza muscular, el equilibrio, la coordinación y los reflejos.
Pruebas por imágenes se usan para identificar el tumor, determinar el tamaño del tumor y descubrir las áreas del cerebro que pueden estar afectadas. Las imágenes por resonancia magnética (IRM) son la principal técnica de pruebas por imágenes usada para diagnosticar el GPID.

Los médicos buscan características clave del tumor en la IRM para diagnosticar el GPID:

El tumor se ubica en la protuberancia anular.
Generalmente involucra y se expande en la mayor parte de la protuberancia anular (intrínseco).
El tumor no tiene bordes bien definidos. Se infiltra en el tejido sano (difuso).

Función de la biopsia en el diagnóstico del GPID:

Generalmente, no se recomienda la biopsia para diagnosticar el GPID en los Estados Unidos. Los motivos para no realizar una biopsia incluyen:

El GPID tiene características propias tanto en las IRM como en la evaluación clínica, por lo tanto se puede diagnosticar generalmente sin ninguna prueba adicional.
Debido a la ubicación del tumor, existe el riesgo de causar daño al realizar una biopsia.
Generalmente en este momento, una biopsia no cambia los planes de tratamiento ni incide en los resultados.

Sin embargo, con los avances recientes en el conocimiento de la biología del GPID y de la terapia dirigida a nivel molecular, se está explorando actualmente el uso de la biopsia y del diagnóstico histológico del GPID en centros seleccionados en los Estados Unidos. Si se realiza la biopsia, un patólogo analizará la muestra de tejido con un microscopio para identificar el tipo específico y grado del tumor, y se puede realizar un análisis de los cambios genéticos del tumor.

Clasificación y estadificación del GPID

No hay un sistema de estadificación estándar para el GPID. Las recomendaciones de tratamiento se basan en dos factores principales:

Si el tumor se encuentra solo en el tronco encefálico o si se ha diseminado a otras áreas del cerebro o médula espinal (enfermedad metastásica)
Si el tumor está recién diagnosticado o si ha vuelto a aparecer después del tratamiento (enfermedad recurrente)

Los gliomas se agrupan según el aspecto que tienen cuando se analizan con el microscopio. Cuanto más anormal sea una célula, más alto será el grado asignado. Los tumores de grado I y II se consideran gliomas de grado bajo. Las células tienen el aspecto de las células normales y crecen más lentamente. Los tumores de grado III y IV se consideran gliomas de grado alto. Son agresivos y crecen rápidamente y pueden diseminarse en todo el cerebro.

Según estudios realizados en autopsias o biopsias obtenidas en el momento del diagnóstico, los tumores GPID generalmente son de grado alto. Sin embargo, en raras ocasiones, el GPID puede aparecer como un tumor de grado bajo (grado II).

Estudios recientes han descubierto una mutación específica, o cambio en el ADN de los tumores del GPID, en la mayoría de los pacientes con GPID. Esta mutación se conoce como H3 K27M. El descubrimiento de que dicha mutación se encuentra en tumores con crecimiento infiltrativo y en sitios profundos dentro del aspecto medio en el cerebro y la columna vertebral ha dado lugar a un tipo patológico recientemente definido, llamado glioma difuso de la línea media, H3 K27M-mutante. Por lo cual se cree que la mayoría de los GPID son gliomas difusos de la línea media, H3 K27M-mutantes, incluso si no hay biopsia. Un aspecto importante de estos tumores agresivos es que se cree que el grado tumoral no influye en el pronóstico a largo plazo. Se espera que los tumores con la mutación H3 K27M tengan un mal resultado, independientemente de si el tumor parece ser menos o más agresivo cuando se analiza con el microscopio.

Pronóstico para el GPID

Lamentablemente, no hay cura para el GPID en este momento. La supervivencia a largo plazo es poco común, menos del 10 % de los niños sobrevive más de 2 años después del diagnóstico. Puede haber un pronóstico un poco más favorable para los pacientes muy jóvenes (de 3 años o menores) y pacientes con una mayor duración de los síntomas que conllevan al diagnóstico. Los tumores del tronco encefálico difusos en pacientes con neurofibromatosis tipo 1 (NF1) también pueden tener un resultado más favorable. Sin embargo, se cree que la supervivencia a largo plazo en el GPID está generalmente asociada con características atípicas o con un diagnóstico incorrecto.

En una revisión reciente de pacientes de un registro internacional de GPID, la mediana de supervivencia general fue de 11 meses, y el tiempo de progresión del tumor desde el diagnóstico fue de 7 meses. Una vez que el tumor vuelve a aparecer después del tratamiento inicial, la mediana de tiempo hasta la muerte fue de poco más de 2 meses. En aproximadamente el 20 % de los pacientes con GPID, la enfermedad se ha diseminado hasta las meninges o el líquido cefalorraquídeo (cerebroespinal fluid, CSF) al momento del diagnóstico. Esta diseminación de la enfermedad se denomina metástasis leptomeníngea. La diseminación de la enfermedad a otras áreas del cerebro y médula espinal puede ocurrir a medida que la enfermedad avanza. En aproximadamente el 20 % de los pacientes, la enfermedad se ha diseminado a regiones distantes del cerebro o de la columna vertebral con la progresión del tumor. Aún si no se disemina la enfermedad, el GPID no tiene cura.

Tratamiento del GPID

El GPID es un cáncer muy agresivo y actualmente el estándar de atención se limita a la radioterapia.

Una serie de ensayos clínicos están en curso para explorar las terapias que pueden mejorar los resultados para pacientes con GPID.

La radioterapia es el tratamiento estándar principal para el GPID. En la mayoría de los casos, la radiación proporciona una intervención temporal para desacelerar el avance del tumor o reducirlo. Sin embargo, la radioterapia no proporciona una cura a largo plazo. Puede proporcionar un alivio temporal de los síntomas que puede durar un promedio de 6 a 12 meses y puede prolongar la vida alrededor de tres meses.

En la mayoría de los centros de tratamiento en los Estados Unidos, la recomendación estándar es la radioterapia local fraccionada con un rango de dosis entre 54 y 60 Gy por un periodo de 6 semanas. Los nuevos estudios sugieren que la terapia hipofraccionada (mayores dosis en un periodo más corto de 3 semanas) puede ofrecer una supervivencia general similar con un agravante menor para los pacientes y la familia.

Generalmente, la radiación inicial es útil para detener la progresión de la enfermedad. Sin embargo, cuando la enfermedad reaparece, el tumor se vuelve resistente a la radiación y el beneficio de realizar radiación adicional es mínimo (y existe riesgo de causar daños). Por lo tanto, normalmente no se ofrece más radiación despues del avance de la enfermedad.
Se puede usarquimioterapia además de la radioterapia para tratar de lograr mejores resultados. Sin embargo, no se han observado mejoras consistentes en la expectativa de vida o supervivencia general con la quimioterapia. Como consecuencia, no se ofrece quimioterapia junto con la radioterapia como un tratamiento estándar.

Con nuevos conocimientos sobre los cambios genéticos subyacentes específicos del GPID, se están realizando pruebas a más protocolos de tratamiento específicos del tumor a través de ensayos clínicos. Estos incluyen diferentes combinaciones de agentes y métodos de administración.

Los ensayos clínicos están disponibles para pacientes con GPID al momento del diagnóstico, después de completar la radioterapia pero antes de la progresión, o después de la progresión del tumor.
No se usa la cirugía para tratar el GPID debido a la ubicación del tumor. La protuberancia anular, la región del cerebro donde se presenta el tumor, es la responsable de las funciones vitales. Por lo tanto, el tumor no se puede extirpar quirúrgicamente.

En algunos casos, se puede realizar una biopsia para diagnosticar el GPID. Sin embargo, generalmente no se recomienda realizar una biopsia para el GPID.

A veces es necesario realizar una cirugía para tratar la hidrocefalia. A medida que la protuberancia anular se expande debido al tumor, puede bloquear el líquido que rodea el cerebro y la médula espinal, y causa un aumento de presión en el cerebro. Es posible que sea necesario praticar una cirugía para aliviar la compresión del tumor en otras partes del tronco encefálico y de la médula espinal al remover partes del hueso en la base del cráneo (descompresión).

Cabe destacar que se están explorando nuevas técnicas de administración de medicamentos para superar las limitaciones posibles en la administración de los medicamentos a través de la barrera hematoencefálica. Estas técnicas, incluida la administración mejorada por convección (CED por sus siglas en inglés), incluyen colocar un catéter en la región del tumor GPID por medio de una cirugía estereostática.
Las terapias dirigidas funcionan al actuar, o atacar, las características específicas del tumor, como los genes y las proteínas.

Algunas terapias dirigidas estudiadas como parte de ensayos clínicos del GPID incluyen atacar:
- Receptores de la superficie celular que se cree que están enriquecidos o activos en el GPID
- Proteínas intracelulares que regulan el crecimiento y la supervivencia de la célula que se encuentran particularmente activas en el GPID
- Proteínas que reparan el daño del ADN que pueden alterarse en el GPID y que las hacen más resistentes a la radiación y a la quimioterapia
- Proteínas que regulan la expresión genética y que se cree que se alteran como resultado de la mutación específica, H3 K27M
Recientemente, se están explorando distintos tipos de inmunoterapia en pacientes con GPID. Estas incluyen anticuerpos que pueden activar el sistema inmune del paciente para combatir el tumor del GPID y la administración de una vacuna que puede atacar las células tumorales GPID con un tipo de mutación H3 K27M específica.

Cuidado médico de apoyo para niños con GPID

El GPID es progresivo y los síntomas empeoran con el tiempo. Las familias deben hablar con su equipo de atención sobre los problemas que pueden esperarse y las maneras de ayudar a controlarlos. Los medicamentos pueden ayudar a controlar el dolor, las náuseas y los vómitos, y otros síntomas. Los medicamentos corticoides se usan generalmente en el diagnóstico y con la progresión del tumor para ayudar a disminuir la gravedad de los síntomas neurológicos.

Entre los síntomas comunes de los estadios tardíos del GPID se encuentran:

Pérdida de la movilidad y del control motor, que con frecuencia deriva en la incapacidad para caminar
Debilidad y parálisis progresiva, con frecuencia de un lado del cuerpo
Dificultad para tragar, con problemas relacionados con la neumonía por aspiración y con la nutrición
Problemas para respirar
Problemas del habla y la comunicación
Ansiedad y agitación
Perturbación del sueño
Problemas de la visión
Dolor de cabeza
Náuseas y vómitos
Estreñimiento
Retención de orina
Fatiga
Crisis convulsivas
Problemas con el ritmo cardíaco y la presión arterial
Pérdida del conocimiento
Aumento de peso e hinchazón de la cara como resultado del uso prolongado de corticoesteroides

Debido al mal pronóstico del GPID, el debate sobre los objetivos de la terapia y la calidad de la atención en la etapa final de la vida es sumamente importante. Este debate debe comenzar al inicio del proceso de atención y los objetivos de la atención deben evolucionar con el transcurso de la enfermedad y el tratamiento de acuerdo con las necesidades cambiantes del paciente y de la familia. Incorporar cuidados paliativos o servicios de calidad de vida puede ayudar a los pacientes y las familias a controlar los síntomas, promover la calidad de vida y tomar decisiones sobre la atención.

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Revisado: Junio de 2018

Psicología y servicios de salud mental