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弥漫性内生性脑桥胶质瘤 (DIPG)

DIPG 的其他名称包括:扩散性中线神经胶质瘤、H3 K27M 突变型、脑干神经胶质瘤、脑桥神经胶质瘤、脑桥扩散性(浸润性)星形细胞瘤、脑桥胶质母细胞瘤

什么是 DIPG?

扩散型内因性脑桥神经胶质瘤(或 DIPG)是一种侵袭性脑肿瘤,形成于脑底部。DIPG 始于脑干中一个被称为脑桥的区域。脑桥控制着至关重要的生命功能,包括平衡、呼吸、膀胱控制、心率和血压。控制视力、听觉、言语、吞咽和运动的神经也穿过脑的这一部分。

什么是 DIPG?扩散型内因性脑桥神经胶质瘤(DIPG)是一种侵袭性脑肿瘤,开始于脑干中称为脑桥的区域。脑桥负责重要的生命功能以及控制视力、听觉、言语、吞咽和运动的神经。

扩散型内因性脑桥神经胶质瘤(DIPG)是一种侵袭性脑肿瘤,开始于脑干中称为脑桥的区域。脑桥负责重要的生命功能以及控制视力、听觉、言语、吞咽和运动的神经。

在美国,每年新增大约 200-300 例 DIPG 病例。DIPG 最常发生于 5-10 岁的儿童中,但有时可发生于年龄更小的儿童和青少年。DIPG 在成人中很罕见。

DIPG 由构成脑支持性组织的神经胶质细胞形成。它是一种扩散性肿瘤,这就意味着肿瘤没有清晰的界限或无法得到良好控制。肿瘤将手指样突起延伸至健康组织。由于肿瘤在脑干中的位置和扩散性质,手术无法安全地切除 DIPG 。

DIPG 很难治疗。大多数儿童在诊断后存活时间不超过 2 年。目前,DIPG 的主要治疗是放射治疗。虽然放疗暂时改善了大多数患者的症状,但它并不能治愈。家属可能会考虑参与检测新型治疗的临床试验,以观察其是否可改善结局。

早期的姑息治疗对于帮助家人控制症状和提高生活质量至关重要。

DIPG 症状

DIPG 肿瘤生长迅速,症状通常在短时间内(通常在诊断前 1 个月左右)出现。肿瘤存在迅速发作和快速进展的问题。DIPG 的体征和症状可能包括:

  • 失去平衡或行走困难
  • 眼睛问题,如视力模糊、复视、眼睑下垂、不自主眼球运动、无法完全闭合眼睛、双眼不同时看相同的方向或出现斗鸡眼(斜视
  • 面神经无力或下垂(通常为一侧)
  • 流口水或吞咽困难
  • 腿部和手臂无力(通常为一侧)
  • 不规则或抽搐动作
  • 反射异常
  • 非常年幼的儿童发育停滞

不太常见的症状可能包括:

  • 恶心和呕吐
  • 头痛,尤其是早晨,呕吐后往往好转
  • 行为改变、学业问题、易怒或夜间发笑

DIPG 中的三联症状和神经问题

DIPG 三联症状

患 DIPG 的儿童通常同时有三种症状,称为 DIPG 三联症状。大约 1/3 的病人在诊断时都有这三种症状,大多数病人至少会出现以下症状之一:

  1. 平衡和协调问题(共济失调
  2. 双臂和双腿无力、运动抽搐和异常反射(长束征)
  3. 由于控制头部、面部和眼睛的肌肉和感觉的神经出现问题(颅神经疾病或神经病),导致面部无力或下垂或异常眼球运动

颅神经相关问题

颅神经是脑中形成的 12 对神经。DIPG 可累及脑桥中形成的颅神经 5、6 和 7。具体问题可能与以下各神经有关:

颅神经 5:面部和部分口腔失去知觉或麻木。

颅神经 6:异常眼球运动,例如无法看侧面或斗鸡眼,眼睛靠向鼻子。

颅神经 7:面部无力,特别是口腔和眼睑无力。

颅神经 6 和 7 的问题在 DIPG 中最为常见。有时可能会伤到其他颅神经。如果肿瘤扩散到脑桥上方的区域(中脑),患者可能会出现其他眼球运动问题。如果肿瘤扩散到脑桥下方的区域(延髓),可能会出现吞咽困难和声音变化。

DIPG 诊断

医生通过几种方式检测 DIPG。这些检查包括:

  • 体格检查和病史有助于医生了解症状的类型和时间进程、一般健康状况、既往病史和风险因素。
    • 目前尚无 DIPG 的已知病因。然而,研究人员正在更多地了解与这些肿瘤相关的基因改变问题。患有某些遗传性疾病(包括 I 型神经纤维瘤病 (NF1)),可能增加脑干神经胶质瘤的风险。
  • 神经系统检查可以检查脑功能的不同方面,包括记忆力、视力、听力、肌力、平衡、协调性和反射。
  • 影像检查用于帮助识别肿瘤,了解肿瘤的大小,并找出可能累及的脑部区域。磁共振成像 (MRI) 是用于诊断 DIPG 的主要成像技术。

医生通过 MRI 寻找肿瘤的关键特征来诊断 DIPG:

  1. 肿瘤位于脑桥。
  2. 通常累及并扩散至大多数脑桥(内源性)。
  3. 肿瘤边界不明确。它会浸润健康组织(扩散性)。

在儿童脑肿瘤中,约有 10-20% 位于脑干。在脑干中形成的肿瘤通常为 DIPG 。然而,约 20% 的脑干肿瘤为高分化星形细胞瘤,不被视为 DIPG。

DIPG 患者的 MRI 扫描
DIPG 患者的 MRI 扫描

活检在 DIPG 诊断中的作用:

有时会使用活检来诊断 DIPG。过去,通常不建议进行活检。但是,活检正变得越来越普遍。不进行活检的原因包括:

  • DIPG 往往在 MRI 和临床评估上即显示出特定的特征,因此,通常无需任何其他检查即可确诊。
  • 由于肿瘤的位置,活检存在导致受伤的风险。
  • 活检可能不会改变治疗计划或影响结局。

随着手术技术的进步以及对 DIPG 活检的理解的进步,活检建议变得越来越普遍。活检后,病理科医生会在显微镜下观察组织标本,以确定肿瘤的特定类型和分级。肿瘤还将接受基因改变或标志物的检测。对肿瘤组织学和分子特征的了解或许有一天会为 DIPG 提供更好的治疗,如靶向治疗和免疫治疗等。

DIPG 分期和分级

没有标准 DIPG 分期系统。治疗建议基于两个主要因素:

  1. DIPG 是否仅存在于脑干中,还是已经扩散到脑的其他远端区域或脊髓(转移性疾病)
  2. DIPG 是新诊断还是在治疗后复发(复发性疾病)

根据神经胶质瘤在显微镜下的外观对其进行分组。细胞看起来越异常,指定分级越高。I 级和 II 级肿瘤被认为是高分化神经胶质瘤。细胞看起来更像正常细胞,生长更缓慢。III 级和 IV 级肿瘤被认为是低分化神经胶质瘤。肿瘤具有侵袭性,生长迅速,并可在整个脑部扩散。DIPG 肿瘤通常为低分化肿瘤。更罕见的是,DIPG 可能表现为高分化肿瘤(II 级)。

DIPG 中的 H3 K27M 突变

大多数(约 80%) DIPG 肿瘤中都存在一个特定的突变或 DNA 改变。这种突变被称为 H3 K27M。它见于脑和脊柱中部深处、表现为扩散性或浸润性生长的肿瘤。这一发现导致出现了一项基于病理学的新诊断,被称为 H3 K27M 突变型扩散性中线神经胶质瘤。这些肿瘤最常发生在脑桥中,但也可能出现在丘脑、脊髓和脑中线的其他部位。

即使没有活检,也认为大多数 DIPG 肿瘤都有 H3 K27M 突变。这些是侵袭性肿瘤。具有 H3 K27M 突变的肿瘤无论分级或在显微镜下的形态如何,预后通常都较差。

DIPG 预后

遗憾的是,目前尚无 DIPG 的治愈方法。不到 10% 的儿童在诊断后存活 2 年以上。在年龄非常小的患者(3 岁或更小)和诊断前症状持续时间较长的患者中,可能会出现更好的结局。伴有 I 型神经纤维瘤病 (NF1) 的扩散性脑干肿瘤患者也可能带病存活更长时间。但是,DIPG 的长期生存通常被认为与非典型特征或误诊相关(肿瘤实际上不是 DIPG)。

DIPG 进展

大多数 DIPG 患者在诊断后存活时间不超过 2 年。在国际 DIPG 数据库的最近一项研究中,中位数总体生存时间为诊断后的 11 个月。肿瘤进展的时间是诊断后 7 个月。只有 10% 的 DIPG 患者存活超过 2 年, 5 年的存活率不到 2%。

可在网上找到原始报告摘要

在大多数患者中,放射治疗有助于阻止或减缓 DIPG 的症状。但这种改善只是暂时的。放疗可能会缩小肿瘤,但在数月内它会再次开始生长。在初始治疗后一旦 DIPG 再次出现,该疾病通常会快速恶化,并且不会对进一步治疗有反应。死亡往往发生在几个月内。

DIPG 有时会在治疗前扩散到脑干之外。在诊断时,约 20% DIPG 患者的疾病已扩散到脑或脊柱或脑膜的远端区域。后一种类型的疾病扩散被称为软脑膜转移。在治疗后随着疾病恶化,DIPG 也可扩散到脑、脊髓或脑膜的其他部位。约 20% 的患者在肿瘤进展时已扩散到远端区域。

DIPG 治疗

DIPG 是一种非常具有侵袭性的癌症。目前尚无治愈方法。当前的标准治疗基于放射治疗。DIPG 患者治疗的主要内容集中在尽可能地控制症状和保持生命质量。类固醇皮质激素药物(如地塞米松 (Decadron ® ))有助于减少肿瘤引起的某些症状。它们通常在诊断和肿瘤进展时使用,以帮助控制神经系统症状。

目前正在进行大量临床试验,以探索可改善 DIPG 患者结局的治疗方法。

  1. 放射治疗是 DIPG 的主要治疗方法。在大多数情况下,放疗可产生减缓肿瘤进展或缩小肿瘤的暂时缓解。然而,放射治疗无法长期治愈。它平均可暂时缓解症状长达 6 个月,并可平均延长 3 个月的寿命。

    在美国的大多数治疗中心,标准建议是局部放射治疗,剂量范围为 54-60 Gy,持续 6 至 7 周。更新的研究表明,大分割放射治疗可以减轻患者和家庭的负担,同时提供相似的益处。这种大分割治疗方法在较短的时间(通常为 3 周)内提供更大的放射剂量。

    前期放疗通常有助于在断气内延缓疾病恶化。最新的研究表明,可以安全地进行对 DIPG 肿瘤的重复放疗;但是,当疾病复发时,肿瘤对放疗的抵抗力就会提高,放疗的益处变得更有限。第二次放疗时,通常在 2 至 3 周内完成。

  2. 除放射治疗外,还可使用化疗,以观察能否获得更好的结局。然而,未发现化疗会延长 DIPG 患者的寿命或总生存期。因此,化疗通常不作为 DIPG 标准治疗的一部分。

    随着对 DIPG 潜在基因改变有了新的认识,更具肿瘤特异性的治疗方案正在通过临床试验进行试验。这些包括药物和新给药方法的不同组合。

    化疗的对流增强给药

    血脑屏障可能会限制某些脑肿瘤的化疗效果。这种防护屏障的作用是防止血液中的物质进入脑。这会限制到达脑肿瘤的药物量。目前正在探索新的给药技术,以克服这一问题。其中一种方法是对流增强给药 (CED) 。它通过精准的手术将导管插入 DIPG 肿瘤区域。这使得药物能够以更受控的方式直接到达肿瘤。

  3. 由于肿瘤的位置,手术不用于治疗 DIPG。脑桥(肿瘤发生的脑区)负责重要的生命功能。因此,不能通过手术切除肿瘤。

    手术可用于治疗脑积水。随着脑桥因肿瘤而扩大,它可能会阻塞脑和脊髓周围的脑脊液。这会增加对脑的压力。某些因 DIPG 而出现脑积水的儿童可以置入分流器以排出脑中的液体。

    在某些情况下,可通过手术切除颅骨底部的部分骨(减压),以减轻对脑干和脊髓的压力。

  4. 靶向治疗通过作用于或靶向肿瘤的特定特征(如基因和蛋白质)发挥作用。作为 DIPG 临床试验一部分研究的一些靶向治疗包括靶向:

    • 被认为在 DIPG 中富集或活跃的细胞表面受体
    • 控制肿瘤细胞生长和存活的胞内蛋白
    • DIPG 可能会改变修复 DNA 损伤的蛋白质,从而增强癌细胞对放疗和化疗的抗性。
    • 调节与特定突变相关的基因表达的蛋白质,H3 K27M
  5. 免疫治疗是一种使用身体自身免疫系统识别和攻击癌细胞的治疗方法。最近,正在 DIPG 患者中探索各种类型的免疫治疗。这些治疗中的抗体可能会激活患者的免疫系统对抗 DIPG 肿瘤。科学家还在研究疫苗是否能够靶向具有特定类型 H3 K27M 突变的 DIPG 肿瘤细胞。

许多 DIPG 患者通过临床试验接受治疗。患者在诊断时、放射治疗完成后但进展前或肿瘤进展后均可参与临床试验。

在最初的放射治疗之后,通常会有一段时间肿瘤会暂时收缩。症状有所改善,患者可以回家恢复日常活动。这有时被称为“蜜月期”。这个阶段很难预测。在这段时间里,一些儿童几乎恢复正常。而有些儿童根本没有改善。家庭可以利用这段时间相聚,或者在一起做些特别的事情。愿望成真机构通常可以帮助解决这一问题。

 

DIPG 儿童的支持性照护

DIPG 为进展性疾病,症状随时间而恶化。支持性照护有助于尽可能长期地维持最大限度的生命质量。家人应与患儿的医护团队讨论预计可能会出现哪些问题以及帮助解决这些问题的方法。

晚期 DIPG 的常见症状

当 DIPG 再次出现时,症状可能会迅速进展。但是,症状及其病程和严重程度可能有所不同。晚期 DIPG 的一些体征和症状包括:

  • 失去平衡和动作控制,往往导致无法行走和需要坐轮椅
  • 进展性无力和麻痹(通常为身体一侧)
  • 吞咽困难,伴随与吸入性肺炎相关的问题,无法正常进食,需要饲管
  • 地塞米松等类固醇皮质激素药物导致体重增加和面部肿胀或浮肿
  • 言语或沟通问题
  • 焦虑、易怒或不安
  • 抑郁和悲伤的感觉
  • 疲劳或困倦
  • 睡眠问题
  • 视力发生变化
  • 头痛
  • 恶心和呕吐
  • 便秘
  • 尿量减少、尿潴留
  • 呼吸困难
  • 心率和血压问题
  • 癫痫
  • 意识错乱、谵妄
  • 意识丧失

药物可以帮助减轻疼痛、恶心和呕吐、焦虑和抑郁,以及随着肿瘤生长而出现的医学问题。艺术疗法、音乐疗法和其他辅助治疗也可以帮助患者和家庭控制症状。

为什么 DIPG 会导致体重增加和面部肿胀?

这是一个常见问题。但是,这通常不是由肿瘤本身造成的。体重增加、面部肿胀和浮肿主要是由于为了控制 DIPG 症状而使用的大剂量类固醇皮质激素药物造成的。脑肿瘤可能导致积液和压力升高。这种压力(脑积水)会导致头痛、恶心、无力和行走困难等症状。地塞米松等类固醇药物可减少脑肿胀和压力。但它们也存在副作用,特别是在大剂量或长时间服用时。

类固醇皮质激素可增加食欲,导致患者进食更多,进而增加体重。它们会使身体很难清除液体,从而导致肿胀。身体也可能以不同的方式储存脂肪,导致脸颊浮肿或“满月脸”。体重快速增加有时会导致皮肤出现伸展纹。类固醇皮质激素导致的外观变化可能会让患者及其家属非常不安。类固醇治疗的其他副作用包括情绪波动、易怒和肌肉无力。尽管有诸多副作用,但这些药物是许多脑肿瘤患者的支持性照护和生命质量的重要组成部分。家属应与医疗团队讨论治疗的副作用和目标。

从美国脑肿瘤协会 (American Brain Tumor Association,ABTA) 了解更多关于类固醇的信息

脑积水会导致头痛、恶心、无力和行走困难等症状。类固醇药物可减轻脑肿胀和压力,但也有副作用。体重增加、面部肿胀和浮肿主要是由于大剂量类固醇皮质激素药物造成的。

脑积水会导致头痛、恶心、无力和行走困难等症状。类固醇药物可减轻脑肿胀和压力,但也有副作用。体重增加、面部肿胀和浮肿主要是由于治疗脑积水的大剂量类固醇皮质激素药物造成的。

 

与医疗团队合作

由于 DIPG 的预后不佳,家属必须与其医疗团队讨论治疗、姑息治疗临终关怀的目标。这些讨论应在照护过程中尽早开始。随着患者和家庭需求的变化,治疗目标可能会在病程中发生变化。

随着 DIPG 的进展,非常需要一支医疗服务提供者团队来帮助满足特定的患者需求。姑息治疗或生命质量服务可帮助患者和家庭管理疼痛和其他症状、提高生命质量以及做出艰难决策,包括治疗选择和临终关怀。临终关怀为接近生命终点的患者提供医疗和实际支持。康复服务为行动、言语、听觉或吞咽问题提供照护。儿童医疗辅导社会工作、灵性照护和心理学可以在抗癌的整个历程中为整个家庭提供满足情感和实际需求的帮助。

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审阅时间:2019年11月