Саркома мягких тканей

Дом
Онкозаболевания у детей
Виды детского рака
Саркома мягких тканей Текущая страница

Что такое саркома мягких тканей?

Саркома мягких тканей — это злокачественная опухоль, которая развивается в мягких соединительных тканях организма, включая мышцы, нервы, сухожилия, жир и стенки кровеносных и лимфатических сосудов. Саркомы мягких тканей можно разделить на два основных типа:

Рабдомиосаркома
Нерабдомиосаркоматозная саркома мягких тканей (НРСМТ)

Саркомы мягких тканей составляют около 7% всех случаев рака у детей. Рабдомиосаркома чаще встречается у детей младшего возраста, НРСМТ чаще наблюдается у подростков. Клиническое поведение сарком мягких тканей может варьироваться от локально агрессивного до метастатического.

Названия саркомам мягких тканей присваиваются в зависимости от тканей, на которые они больше всего похожи.

Скелетные мышцы: рабдомиосаркома
Гладкие мышцы: лейомиосаркома
Хрящ: хондросаркома
Синовия: синовиальная саркома
Жир: липосаркома
Кровеносные и лимфатические сосуды: ангиосаркома
Периферические нервы: злокачественная опухоль оболочек периферических нервов
Фиброзная ткань: фибросаркома

Определенные врожденные патологические состояния могут повышатьрискразвития сарком мягких тканей. Риск также более высок для детей, подвергавшихся воздействию ионизирующего излучения. Лечение саркомы мягких тканей обычно включает в себя хирургическую операцию, химиотерапию и/или лучевую терапию.

На этом микроскопическом изображении опухоли рабдомиосаркомы in situ красным цветом показаны незрелые опухолеобразующие клетки, выстилающие кровеносные сосуды и образующие опухоли между мышечными волокнами, которые показаны зеленым цветом. — Рабдомиосаркома

Рабдомиосаркома является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей. До недавнего времени ученые считали, что рабдомиосаркома вырастает из незрелых мышечных клеток. Это происходило потому, что опухолевые клетки под микроскопом похожи на мышечные клетки. Однако новые исследования показывают, что рабдомиосаркома может на самом деле расти из незрелых эпителиальных клеток — клеток, которые обычно развиваются, чтобы выстилать кровеносные сосуды.

Drummond C. J., Hanna J. A., Garcia M. R., Devine D. J., Heyrana A. J., Finkelstein D., Rehg J. E., Hatley M. E. Hedgehog Pathway Drives Fusion-Negative Rhabdomyosarcoma Initiated From Non-myogenic Endothelial Progenitors. Cancer Cell. 2018 Jan 8;33(1):108-124.e5. https://www.cell.com/cancer-cell/abstract/S1535-6108(17)30524-X.doi:10.1016/j.ccell.2017.12.001.

Рабдомиосаркома

Что такое рабдомиосаркома?

Рабдомиосаркома — это тип опухоли мягких тканей, которая часто развивается в мышцах. Тем не менее, она может образовываться в любой части тела и является наиболее распространенной саркомой мягких тканей у детей. Обычно возникает у детей младше 10 лет и может развиваться до рождения.

Существует два типа рабдомиосаркомы.

Эмбриональная рабдомиосаркома — эта опухоль чаще всего встречается у детей младше 5 лет и часто образуется в области головы, шеи, мочевого пузыря, влагалища, предстательной железы или яичек.
Альвеолярная рабдомиосаркома — эта опухоль встречается во всех возрастных группах и обычно образуется в более крупных мышцах рук, ног и туловища.

Факторы риска и причины возникновения рабдомиосаркомы

Определенные факторы могут увеличить риск развития рабдомиосаркомы, среди них — возраст, пол и этническая принадлежность.

Около 2/3 рабдомиосарком диагностируется у детей младше 10 лет.
Эта опухоль несколько чаще встречается у пациентов мужского пола, чем у пациентов женского пола.
Для детей европеоидной расы риск развития рабдомиосаркомы более высок по сравнению с детьми негроидной расы.
Некоторые врожденные патологические состояния могут повышать риск развития рабдомиосаркомы, к ним относятся синдром Ли-Фраумени (мутации P53), мутации DICER1, нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1), синдром Костелло, синдром Беквита-Видемана и синдром Нунан.

Признаки и симптомы рабдомиосаркомы

Симптомы рабдомиосаркомы зависят от расположения опухоли. Признаки и симптомы рабдомиосаркомы:

Непроходящий отек или уплотнение, иногда болезненные
Головные боли
Экзофтальм
Кровотечения из носа, влагалища или прямой кишки
Запор или затрудненное мочеиспускание

Диагностика рабдомиосаркомы

Для диагностики рабдомиосаркомы применяются различные процедуры и исследования. К методам диагностики относятся:

Изучение истории болезни, и анализ крови для получения сведений о симптомах, общем состоянии здоровья, перенесенных заболеваниях и факторах риска.
Методы диагностической визуализации, включая МРТ, КТ и/или УЗИ, для оценки первичной опухоли, позволяют определить другие необходимые исследования.
- МРТ используется для оценки первичной опухоли.
- КТ грудной клетки используется, чтобы увидеть, распространилась ли рабдомиосаркома на легкие. Если опухоль находится в нижней части тела, может потребоваться КТ брюшной полости и таза.
- Визуализация всего тела методом остеосцинтиграфии или ПЭТ используется для выявления рака в костях и других областях тела.
Пункция и биопсия костного мозга для определения степени распространения рака. С помощью тонкой полой иглы врачи возьмут образец костного мозга из тазовой кости. Морфолог изучит образец под микроскопом, чтобы выяснить, есть ли в нем признаки рака.
Биопсияопухоли с целью постановки диагноза. В ходе биопсии врач извлекает небольшое количество ткани из опухоли. Затем клетки изучают под микроскопом, чтобы выяснить, есть ли в образце признаки рака. В зависимости от расположения опухоли может потребоваться инцизионная биопсия или пункционная биопсия.

В зависимости от расположения опухоли могут потребоваться дополнительные исследования:

Биопсия сторожевого лимфатического узла для изучения распространения рабдомиосаркомы на соседние лимфатические узлы. В ходе этой процедуры в область рядом с опухолью вводят специальное контрастное или радиоактивное вещество. Оно проходит по лимфатической системе к первым лимфатическим узлам возле первичной опухоли. Эти лимфатические узлы можно удалить и оценить на наличие признаков рака. Такое исследование важно для определения стадии развития рабдомиосаркомы и планирования лечения.
Люмбальная пункция для обнаружения злокачественных клеток в спинномозговой жидкости при опухолях, возникающих вблизи оболочек головного и спинного мозга (параменингеальных).

В зависимости от расположения опухоли могут потребоваться исследования конкретного участка тела. Чтобы обеспечить оптимальное лечение, необходимо участие разных специалистов.

МРТ предплечья ребенка с маркированной опухолью рабдомиосаркомы — МРТ предплечья ребенка с рабдомиосаркомой

МРТ брюшной полости ребенка с маркированной опухолью рабдомиосаркомы — МРТ брюшной полости пациента с рабдомиосаркомой

МРТ брюшной полости ребенка с рабдомиосаркомой в поперечной, или осевой проекции. — МРТ брюшной полости ребенка с рабдомиосаркомой в поперечной, или осевой проекции

Определение стадии рабдомиосаркомы

Существуют различные классификации рабдомиосаркомы. Это помогает врачам лучше распознать заболевание и запланировать правильное лечение.

Рабдомиосаркома классифицируется в зависимости от расположения опухоли, распространения заболевания и результата хирургической операции.

Группа	Распространение заболевания
I группа Хирургическое вмешательство позволяет справиться с заболеванием	Опухоль ограничена одной областью и полностью удаляется в ходе хирургической операции.
II группа Микроскопические признаки заболевания после хирургической операции	Опухоль ограничена одной областью и удаляется хирургическим путем, но злокачественные клетки обнаруживаются в близлежащей ткани, окружающей опухоль (ее край) и/или лимфатических узлах.
III группа Заметные признаки заболевания после операции	Опухоль ограничена одной областью, но не может быть полностью удалена хирургическим путем.
IV группа Метастазирование	На момент постановки диагноза опухоль распространилась на другие части тела (метастатическая).

Рабдомиосаркома также может классифицироваться по системе TNM. Эта система учитывает 3 фактора.

Опухоль (T) — размер и расположение первичной опухоли
Узел (N) — распространение заболевания на лимфатические узлы
Метастаз (M) — распространение заболевания на другие части тела

По системе TNM выделяют 4 стадии рабдомиосаркомы.

Стадия	Расположение	Размер опухоли	Лимфатические узлы	Метастаз
	Где располагается первичная опухоль?	Насколько велика опухоль?	Обнаруживаются ли раковые клетки в соседних лимфатических узлах?	Распространилась ли опухоль на другие части тела?
1	Благоприятный прогноз: опухоль находится в области глаза, головы, шеи или в мочеполовой системе Исключения: опухоль располагается вблизи головного или спинного мозга либо в мочевом пузыре или предстательной железе	Любой размер	Да или нет	Нет
2	Неблагоприятный прогноз: все остальные области	Меньше 5 см	Нет	Нет
3	Неблагоприятный прогноз: все остальные области	Меньше 5 см Больше 5 см	Да Да или нет	Нет
4	Любое расположение	Любой размер	Да или нет	Да

Прогноз при лечении рабдомиосаркомы

Вероятность выздоровления при рабдомиосаркоме зависит от нескольких факторов:

Размер и расположение опухоли
- Крупные опухоли (более 5 см) труднее лечить.
- В зависимости от расположения некоторые опухоли имеют более благоприятный прогноз. Прогноз считается благоприятным (вероятность излечения выше), если опухоль расположена в таких областях:
  - Область глаза (орбита)
  - Голова и шея (кроме случаев, когда опухоли находятся рядом с оболочками головного или спинного мозга)
  - Половые или мочевыводящие пути (кроме мочевого пузыря или предстательной железы)
  - Желчевыводящие пути
Возраст пациента (для молодых и старших пациентов, как правило, прогноз менее благоприятный)
Тип рабдомиосаркомы: для эмбриональных опухолей характерен более благоприятный прогноз по сравнению с альвеолярными опухолями.
Распространение рака на лимфатические узлы или другие части тела (метастазирование)
Возможность полного удаления опухоли хирургическим путем

Группы риска

При планировании лечения врачи классифицируют пациентов с рабдомиосаркомой по группам риска. Группа определяется стадией заболевания и возможностью удаления опухоли хирургическим путем.

Низкий риск — пациенты относятся к группе низкого риска, если у них есть эмбриональная опухоль, которую можно полностью удалить хирургическим путем.
Промежуточный риск — пациенты классифицируются как пациенты промежуточного или среднего риска, если у них есть опухоли, указанные ниже.
- Эмбриональная опухоль, которая не полностью удаляется хирургическим путем
- Альвеолярная опухоль, которая не распространилась на отдаленные части тела
Высокий риск — пациенты относятся к группе высокого риска при заболевании 4 стадии или метастазировании.

Эта информация помогает врачам решить, какое лечение использовать, определить дозу лекарственных препаратов и количество необходимых процедур.

Если рабдомиосаркома рецидивировала, на прогноз может повлиять то, в какой части тела рак возник повторно, сколько времени прошло между появлением первичной опухоли и рецидивом и какие методы лечения использовались первоначально.

Вероятность долгосрочного излечения для детей с локализованной рабдомиосаркомой превышает 70%. Примерно у 20% пациентов на момент постановки диагноза наблюдается метастазирование. Если при диагностике установлено, что рак уже распространился (метастатическая рабдомиосаркома), вероятность выживания составляет менее 30%.

Рабдомиосаркома рецидивирует приблизительно у 30% пациентов. Рецидив может возникнуть как в месте исходной опухоли, так и в другой части тела. Рецидивирующую рабдомиосаркому трудно лечить, и вероятность излечения низка.

Лечение рабдомиосаркомы

Рабдомиосаркома требует комбинированного лечения, включающего в себя химиотерапию, хирургическую операцию и/или лучевую терапию. В рамках лечения рабдомиосаркомы все дети проходят системную химиотерапию. Это важно для лечения микроскопических очагов заболевания, которые могут быть не обнаружены. Опухоли, видимые при визуализации, лечат хирургическим путем и/или лучевой терапией.

Если возможно, для удаления опухоли проводят хирургическую операцию. Вместе с опухолью удаляют небольшое количество ткани вокруг нее и близлежащие лимфатические узлы. Поскольку рабдомиосаркома может возникнуть в любой части тела, каждая операция уникальна. Чтобы уничтожить оставшиеся раковые клетки, после операции пациентам назначают химиотерапию.
Химиотерапия предполагает использование сильнодействующих препаратов для уничтожения опухолевых клеток или подавления их роста и образования новых. Часто для лечения применяют комбинацию лекарственных препаратов. В основном химиотерапия проводится внутривенно, но некоторые химиотерапевтические препараты могут приниматься перорально. Химиотерапия может применяться перед операцией, чтобы уменьшить размер опухоли. После операции химиотерапия проводится для уничтожения оставшихся опухолевых клеток и предотвращения рецидива.

Схема химиотерапии для лечения рабдомиосаркомы включает в себя винкристин, актиномицин Д, циклофосфамид и иринотекан. Стандартный курс лечения составляет 14–16 циклов (период лечения с последующим периодом отдыха).

В сочетании с химиотерапией и/или хирургической операцией для лечения рабдомиосаркомы может использоваться лучевая терапияСсылка открывается в новом окне. Лучевая терапия позволяет уничтожить раковые клетки или остановить их рост с помощью высокоинтенсивных частиц. Это основной метод лечения рабдомиосаркомы в случае метастазирования.

Прочие методы лечения включают в себя применение других химиотерапевтических препаратов, например доксорубицина, и экспериментальных препаратов, таких как препараты таргетной терапии, препараты, блокирующие клеточный цикл, и препараты иммунотерапии.

Многим детям предлагается лечение рабдомиосаркомы в рамках клинического исследования.

Препараты таргетной терапии — это новые лекарственные препараты, которые оказывают целенаправленное действие на опухолевые клетки и блокируют их рост. Для лечения рабдомиосаркомы изучаются ингибиторы киназы и моноклональные антитела. Ингибиторы киназы блокируют белок, отвечающий за рост опухолевых клеток. При терапии моноклональными антителами используются специальные белки, которые прикрепляются к раковым клеткам, чтобы убить их или замедлить их рост.

Нерабдомиосаркоматозная саркома мягких тканей (НРСМТ)

Нерабдомиосаркоматозные саркомы мягких тканей (НРСМТ) представляют собой группу опухолей, которые развиваются в мягких тканях тела. Хотя существует много типов НРСМТ, их лечение обычно проводится по одной схеме.

НРСМТ составляют около 4% от всех случаев рака у детей, чаще всего они встречаются у подростков. В США такие опухоли ежегодно диагностируются примерно у 500–600 пациентов.

НРСМТ могут образовываться в любой части тела, но чаще всего встречаются в руках и ногах. НРСМТ могут также образовываться в голове и шее, груди, брюшной полости и области таза.

Наиболее распространенные типы НРСМТ у детей:

Фибросаркома
Синовиальная саркома
Злокачественные опухоли оболочек периферических нервов

Другими типами НРСМТ являются светлоклеточная саркома, эпителиоидная саркома, гемангиоперицитома, лейомиосаркома, липосаркома, злокачественная фиброзная гистиоцитома, саркома несиновиального происхождения и недифференцированная саркома.

Факторы риска и причины возникновения НРСМТ

НРСМТ у детей чаще всего встречаются в двух возрастных группах: у младенцев и у подростков. Несколько чаще они встречаются у пациентов мужского пола. Перенесенный курс лечения с применением лучевой терапии также может увеличить риск развития НРСМТ.

Определенные врожденные патологические состояния могут увеличить риск развития рабдомиосаркомы. К ним относятся синдром Ли-Фраумени (мутации P53), нейрофиброматоз 1-го типа (НФ1), семейный аденоматозный полипоз (САП), синдром Вернера, изменения гена ретинобластомы 1 (РБ1) и изменения гена SMARCB1 (INI1).

Признаки и симптомы НРСМТ

Симптомы НРСМТ зависят от расположения опухоли. Часто на ранних стадиях отсутствуют какие-либо симптомы, за исключением безболезненного уплотнения. По мере роста опухоли и увеличения ее давления на другие структуры могут появляться боли и слабость. На более поздних стадиях заболевание может вызывать жар, потоотделение или уменьшение массы тела.

Диагностика НРСМТ

Изучение истории болезни, и анализы крови для получения сведений о симптомах, общем состоянии здоровья, перенесенных заболеваниях и факторах риска.
Методы диагностической визуализации, включая МРТ или КТ, для оценки первичной опухоли.
Биопсия опухоли для постановки диагноза. В ходе биопсии врач извлекает небольшое количество ткани из опухоли. Затем клетки изучают под микроскопом, чтобы выяснить, есть ли в образце признаки рака. В зависимости от расположения опухоли может потребоваться инцизионная биопсия или пункционная биопсия.
Если есть опасения по поводу метастазирования, проводят КТ грудной клетки, чтобы определить, распространилась ли саркома на легкие. Визуализация всего тела методом остеосцинтиграфии или ПЭТ используется для выявления метастатического рака в костях и других областях тела. Могут также выполняться визуализация и биопсия лимфатических узлов.

Определение стадии развития НРСМТ

Саркомы мягких тканей классифицируются по стадиям. Определение стадии основывается на особенностях опухоли, таких как размер, степень распространения и степень злокачественности.

Степень злокачественности определяется тем, как раковые клетки выглядят под микроскопом. Это помогает предсказать, насколько вероятно распространение рака. Опухоли с более высокой степенью злокачественности имеют тенденцию расти и распространяться быстрее по сравнению с опухолями более низкой степени злокачественности.

Для саркомы мягких тканей степень злокачественности опухоли основывается на 3 факторах: дифференциации, количестве митозов и некрозе.

Дифференциация (1–3): насколько клетки отличаются от нормальных. Более высокий балл означает, что внешний вид клеток под микроскопом в значительной степени отличается от нормального.
Количество митозов (1–3): сколько опухолевых клеток делится во время исследования под микроскопом. Чем выше балл, тем больше делящихся клеток.
Некроз опухоли (0–2): это показатель того, какая часть опухоли состоит из мертвых или умирающих клеток. Более высокий балл означает присутствие большего количества умирающей ткани.

Баллы присваиваются по каждому фактору. Чем выше общий балл, тем выше степень злокачественности опухоли.

Саркомы мягких тканей можно сгруппировать по четырем стадиям. Американский объединенный комитет по изучению рака (AJCC) использует критерии, указанные ниже.

Стадия	Описание	Степень злокачественности опухоли
Стадия IA	Опухоль размером не более 5 см в поперечнике. Не распространилась на лимфатические узлы или другие части тела.	1
Стадия IB	Опухоль размером более 5 см в поперечнике. Не распространилась на лимфатические узлы или другие части тела.	1
Стадия IIA	Опухоль размером не более 5 см в поперечнике. Не распространилась на лимфатические узлы или другие части тела.	2 или 3
Стадия IIIA	Опухоль размером 5–10 см в поперечнике. Не распространилась на лимфатические узлы или другие части тела.	2 или 3
Стадия IIIB	Опухоль размером более 10 см в поперечнике. Не распространилась на лимфатические узлы или другие части тела.	2 или 3
IV стадия	Любой размер опухоли и любая степень злокачественности. Распространилась на лимфатические узлы и/или другие части тела.	Любая

Прогноз при лечении НРСМТ

Прогноз, или вероятность выздоровления при НРСМТ зависит от нескольких факторов:

Тип опухоли
Расположение опухоли в теле
Степень злокачественности опухоли и вид клеток под микроскопом (результаты гистологического исследования). Для низкозлокачественных опухолей прогноз более благоприятный
Размер опухоли — крупные опухоли (более 5 см) труднее лечить
Глубина расположения опухоли под кожей
Распространение рака на лимфатические узлы или другие части тела (метастазирование)
Возможность полного удаления опухоли путем хирургической операции
Возникла ли опухоль впервые или повторно (рецидив)
Использовалась ли для лечения лучевая терапия

Для пациентов с благоприятными характеристиками опухоли, соответствующими указанным ниже условиям, прогноз более благоприятный.

	Благоприятные характеристики	Неблагоприятные характеристики
Злокачественность опухоли (гистология)	Низкая степень	Высокая степень
Размер опухоли	Меньше 5 см	Больше 5 см
Распространение заболевания (метастатическое)	Нет	Да
Полное удаление хирургическим путем	Да	Нет

Примерно у 15% пациентов на момент постановки диагноза присутствуют метастазы. При НРСМТ метастазы чаще всего возникают в легких. Реже НРСМТ может распространяться на кости или лимфатические узлы.

Если при диагностике установлено, что рак уже распространился (метастазировал), вероятность долгосрочного выживания составляет менее 20%.

Рецидивирующая НРСМТ плохо поддается лечению, и вероятность излечения низка.

Лечение НРСМТ

Целью хирургической операции является удаление максимального количества раковых клеток. Чтобы гарантировать полное удаление всех злокачественных клеток, вместе с опухолью удаляют небольшое количество окружающей ее ткани и близлежащие лимфатические узлы. Пациентам группы низкого риска для лечения может быть достаточно только хирургической операции, если опухоль может быть полностью удалена.

Для лечения НРСМТ, которую нельзя полностью удалить хирургическим путем, может использоваться лучевая терапия. В некоторых случаях облучение проводят перед операцией, чтобы облегчить удаление опухоли.

Химиотерапия предполагает использование сильнодействующих препаратов для уничтожения опухолевых клеток или подавления их роста и образования новых. Химиотерапия не так эффективна для лечения НРСМТ. Чаще всего она используется при лечении пациентов группы высокого риска, в том числе пациентов с метастазированием или пациентов, которым не может быть проведена хирургическая операция.

Таргетная терапия

Проводятся исследования таргетной терапии для лечения НРСМТ. Препараты таргетной терапии оказывают целенаправленное действие на раковые клетки и блокируют их рост. Некоторые методы лечения являются специфическими для конкретных подтипов НРСМТ. Многие из них изучаются в рамках клинических исследований.

Подтип опухоли	Лекарственный препарат	Действие
Адипоцитарная липосаркома	Палбоциклиб	Ингибитор киназы
Альвеолярная мягкотканная саркома	Сунитиниб	Ингибитор киназы
Периваскулярные эпителиоидно-клеточные опухоли (ПЭКомы)	Сиролимус	Ингибитор mTOR
Воспалительная миофибробластическая опухоль	Кризотиниб Церитиниб	Ингибитор киназы

Ребенок с рабдомиосаркомой разговаривает с гольфистом на турнире

«Через два года после лечения у нас нет рака, но мы все еще не достигли 5-летней отметки. Я вижу, как мои опасения меняются с течением времени. Пережитый стресс все еще со мной. Боязнь обследований усиливается каждый раз с приближением даты очередного осмотра. Но в основном я сейчас опасаюсь последствий перенесенного лечения, особенно протонной лучевой терапии, поскольку эта технология новая, и мы не знаем, чего ожидать».

— Мишель, мама Рида

Рид проходил лечение двух редких видов рака, которые затрагивали область позади глаза: рабдомиосаркомы и эктомезенхимомы. В его лечение входили хирургическая операция, химиотерапия, и протонная лучевая терапия.

Жизнь после саркомы мягких тканей

Мониторинг рецидива

Саркомы мягких тканей могут рецидивировать спустя годы после выздоровления. Опухоль может вернуться в то же место (местный рецидив) или в другую часть тела (отдаленный рецидив).

После завершения лечения пациентам нужно будет проходить обследования на предмет рецидива в рамках последующего наблюдения. Врачи дадут конкретные рекомендации по необходимым обследованиям и частоте медицинских осмотров.

Здоровье после рака

Дети, проходившие лечение саркомы мягких тканей, подвержены риску возникновения отдаленных последствий, связанных с терапией. Конкретные проблемы зависят от расположения опухоли и типа терапии.

Долгосрочные эффекты хирургической операции могут включать в себя потерю функции и изменения внешнего вида.

У пациентов, прошедших курс лучевой терапии, могут проявляться нарушения роста, заболевания костей и другие проблемы, связанные с лечением, кроме того, для них повышен риск возникновения вторичного рака.

Пациенты, прошедшие курс системной химиотерапии, должны проходить обследования на наличие отдаленных последствий, связанных с конкретными лекарственными препаратами. У них могут наблюдаться нарушения в работе сердца, повреждение почек, бесплодие, нарушение эндокринных функций; кроме того, есть риск возникновения вторичного рака.

Все бывшие пациенты должны продолжать проходить регулярные обследования и осмотры у врача-терапевта. Для поддержания общего здоровья и профилактики заболеваний рекомендуется придерживаться здорового образа жизни и режима питания.

—
Дата изменения: июнь 2018 г.