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幼年型粒单核细胞白血病 (JMML)

什么是幼年型粒单核细胞白血病?

幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 是一种罕见的血液和骨髓癌症。

JMML 最常发生在 4 岁以下的儿童中。约 10% 的病例发生在 3 个月以下的婴儿中。

在美国,每年 100 万儿童中有 1-2 人被诊断为 JMML。即每年有 25 至 50 个新增病例。

骨髓中太多的造血干细胞成为称为单核细胞中幼粒细胞白细胞时,就会发生 JMML。其在肝脏,脾脏,骨髓和血液中积聚。身体也无法抵抗感染。血液无法正常工作。

JMML 可能具有侵袭性。造血干细胞移植是最常见的治疗方法。但在 15% 的病例中,JMML 会在未接受治疗的情况下自行痊愈。医生会密切监测这些病例。

世界卫生组织 (WHO) 将 JMML 归类为骨髓增生异常/骨髓增殖性疾病,因为它同时具有这两类疾病的特征。JMML 还具有成人慢性粒单核细胞白血病的一些特征。

幼年型粒单核细胞白血病的病因和风险因素

男孩被诊断为该疾病的可能性是女孩的两倍。

大约 90% 的患者具有某些基因变化而导致这一癌症发生。这些变化称为突变:

  • 基因突变既可遗传自父母,也可以在人一生的某个时间在体内发生。
  • 遗传性突变称为胚系突变。
  • 其他突变称为体细胞突变或获得性突变。
  • 了解具体的基因突变以及基因突变是遗传性还是后天获得性非常重要。这些信息有助于确定治疗方法。
  • 然而具有遗传性突变或疾病并不意味着将患上癌症。

JMML 的基因突变

最常见的突变基因的名称为:

基因 病例所占百分比 特征 治疗
PTPN11 38%
  • 复发的可能性很高。
  • 与努南综合征相关
造血细胞移植
NFI 12%
  • 在诊断时,患者的年龄通常比婴儿大。 
  • 他们的血小板计数和骨髓原始细胞百分比可能高于其他亚型的 JMML。
造血细胞移植
CBL 9%
  • 可以观察到皮肤上有一处或多处咖啡牛奶色斑。
  • 这种亚型的造血细胞中存在一种 CBL 基因缺失。
  • 在某些情况下,这种疾病会在未接受治疗的情况下自行消失。
造血细胞移植可能是一种选择。
KRAS 18%
  • 这种亚型主要发生在婴儿身上。
  • 经常与单体 7 相关
  • 造血细胞移植后复发的风险较低
造血细胞移植
NRAS 14%
  • 在某些情况下,白血病会在未接受治疗的情况下自行退化。这通常发生在婴儿或 G12S 突变的病例中。
  • 在其他情况下,造血细胞移植后存在较高的复发率。这通常发生在胎儿血红蛋白含量高的较大儿童身上。
  • 对可能自发缓解的病例进行密切监测。 
  • 造血细胞移植可能是一种选择。

幼年型粒单核细胞白血病的体征和症状

JMML 的体征和症状通常与其他儿童白血病和血液疾病相似。

许多儿童都将出现:

  • 发热
  • 上呼吸道感染的体征和症状,如支气管炎或扁桃体炎
  • 脾肿大
  • 淋巴结无痛性肿胀
  • 皮疹

JMML 的其他体征和症状可能包括:

  • 皮肤苍白
  • 血小板过少导致皮肤、鼻子和嘴巴容易出现淤青或出血
  • 干咳
  • 感觉非常疲倦
  • 贫血

幼年型粒单核细胞白血病的诊断

JMML 有时很难诊断。JMML 的症状与病毒或细菌感染以及其他儿童白血病和血液疾病相似。

染色体和基因检测非常重要,因为突变类型有助于确定治疗。

诊断 JMML 的检查包括:

  • 体格检查和病史
  • 血液检测(全血细胞计数血生化检查
  • 骨髓检查
  • 染色体和基因改变检查
  • 基因检测(皮肤或毛囊)有助于确定突变是遗传性的还是获得性的(出生后发生)。
  1. 医生将检查总体健康体征。这包括疾病的迹象,如肿块或其他任何看起来异常的东西。医生将检查眼睛、嘴、皮肤和耳朵。医生可能会进行神经系统检查。医生还会触摸患者的腹部,检查是否存在脾脏、肝脏和淋巴结肿大的迹象。

    医生将记录患者的个人和家族病史。了解这些信息非常重要。许多 JMML 患者的基因突变遗传自父母。医生会注意到任何可能提示遗传性基因疾病的迹象,如 I 型神经纤维瘤病或努南综合征。

  2. 血液检测的类型可能包括:

    • 全血细胞计数 — 此检测用于测定红细胞、白细胞、血小板和血红蛋白。单核细胞数量的增加、中幼粒细胞和单核细胞的异常形态以及血小板计数减少可能提示 JMML。它还可能表现更高水平的血红蛋白 F(也称为胎儿血红蛋白)。
    • 血生化检查 — 此检测用于测定由身体器官和组织释放到血液中的某些物质的量。物质量异常(高于或低于正常值)可能是疾病的体征。在 JMML 中,患者的丙种球蛋白(一种抗感染蛋白)可能高于正常量。
  3. 骨髓检查(如骨髓抽取和活检)可能提示 JMML,但不确认诊断。

    如果血液和骨髓检查提示 JMML,医生将安排更多检查以确定其类型。这些检查可能包括:

    • 细胞遗传学分析
    • 分子和基因检测

    细胞遗传学分析以及分子和基因检测

    细胞遗传学分析

    细胞遗传学分析可能会显示染色体的某些变化。

    其中一种检查是 FISH(荧光原位杂交)。该检查对细胞和组织中的基因或染色体进行观察。在实验室中制备含有荧光染料的 DNA 片段。它们在载玻片上被添加到细胞或组织中。当这些 DNA 片段附着于载玻片上的某些基因或染色体区域时,它们就会发亮。

    在 25% 的 JMML 病例中发现称为单体 7 的细胞遗传学异常,这是 JMML 的标准之一。

    分子和基因检测

    医生可能建议进行实验室检查,以确定特定基因、蛋白和其他因素。医生使用这些信息确定诊断并选择治疗方案。

    例如,医生会对突变具有良好结局的白血病儿童只给予强度不大的治疗或观察。另一方面,医生会对具有较差结局相关突变的白血病患者给予更高强度的治疗方法,包括造血细胞移植(通常称为骨髓移植或干细胞移植)。

JMML 诊断标准

依照世界卫生组织分类 2016 年修订版制定的幼年型粒单核细胞白血病 (JMML) 诊断标准

1 类(须全部满足) 2 类(满足一项即可)a 3 类(无遗传特征的患者除 1 类外,还必须具备以下条件b
临床和血液学特征 基因检测 其他特征
缺少 BCR-ABL1 融合基因 KRASNRAPTPN11 中的体细胞突变(需要排除胚系突变) 单体 7 或其他染色体异常,或至少满足下列标准中的 2 个:
循环单核细胞> 1 × 109/L 临床诊断为 NF1 NF1 基因突变 — 循环髓系或红系前体细胞
外周血和骨髓中的原始细胞 < 20% 胚系 CBL 突变和 CBL 杂合性缺失 — 血红蛋白 F 高于年龄标准
脾肿大   — STAT5 过度磷酸化
    — GM-CSF 过敏

GM-CSF = 粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子;NF1 = I 型神经纤维瘤病。
a具有 2 类病变的患者需要满足 1 类标准,但不需要满足 3 类标准。不具有 2 类病变的患者必须符合 1 类和 3 类标准。
b请注意,仅有 7% 的 JMML 患者不会出现脾肿大,但几乎所有患者都会在首发临床表现后数周至数月内出现脾肿大。
资料来源:PDQ 癌症信息摘要 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK66019/#CDR0000062896__78

幼年型粒单核细胞白血病的治疗

治疗范围从密切观察到造血细胞移植不等。

医生根据患者的预期反应情况制定治疗方案。这种方法称为风险适应或风险分层。

疾病的病程和治疗反应差异很大。医生一定程度上可以使用年龄、胎儿血红蛋白水平和 血小板计数来帮助预测这些情况。大多数儿童需要移植。在约 15% 的病例中,这种疾病最终会在未接受治疗的情况下自行痊愈。

风险适应性治疗

低风险

低风险包括 PTPN11 遗传性突变(努南综合征)或 CBL(CBL 综合征)的患者。有时这些病例在未接受治疗的情况下会得到缓解

医生会密切观察这些患者。如果患者出现诸如脾脏肿大和反复感染等体征和症状,则可能会接受化疗。

中等风险

直接风险包括 1 岁以下的体细胞 NRAS 突变的患者。

如有必要,可对病人进行密切监测或化疗。药物氮胞苷已见成效。

造血细胞移植(也称为骨髓移植或干细胞移植)也可能是一种治疗选择。

高风险

高风险可能包括具有体细胞 KRAS、NF1、PTPN11 突变的患者。预计这些病例会对治疗产生抗药性(难治性),或者疾病很可能再次发生(复发)。

医生可以开具氟达拉宾阿糖胞苷药物进行化疗。

造血细胞移植(也称为骨髓移植或干细胞移植)(移植前给予药物白消安环磷酰胺美法仑(预处理))是一种可能的治疗。

目前,唯一能为高风险 JMML 提供长期治愈希望的治疗为造血干细胞移植。有时,在输注自然杀伤细胞(一种白细胞)后进行该手术。可能选择化疗,或在有限的情况下选择靶向治疗

目前,造血细胞移植(也称为骨髓移植或干细胞移植)是唯一能治愈的治疗方法。患者必须有合适的供体才能得到这种治疗。

诊断后应尽快进行移植,因为年轻儿童的移植成功率最高。如果 JMML 复发,则二次造血细胞和自然杀伤细胞移植已见成效。

脐带血移植也是一种治疗选择。

其他治疗可能包括:

  • 化疗
  • 靶向治疗药物
  • 如果脾脏肿胀严重,需进行手术切除

有遗传综合征的儿童的治疗可能与获得性突变的儿童的治疗不同。

幼年型粒单核细胞白血病治疗的预后

  • 造血细胞移植可以成功治疗 50% 以上的病例。
  • 通过移植达到缓解的儿童中,约 35% 至 40% 在第一年内复发 JMML。医生可能会建议进行第二次移植。

当前 JMML 研究的焦点

开发靶向治疗是当前的一个研究焦点。对于 JMML 研究,科学家正在研究创造可再生细胞来源的新方法。这可能有助于研究潜在的新靶向治疗方法。

研究人员正在开发更好的方法来预测疾病的病程。其中包括称为 DNA 甲基化的细胞过程研究。当 DNA 甲基化异常时,可能会出现癌症等疾病。

研究人员正在寻找降低 35% 病例复发率的方法。正在研究的一种方法是在复发的 JMML 患者中使用一种称为曲美替尼的口服 MEK 抑制剂药物。


审阅时间:2019 年 12 月