Добро пожаловать на веб-сайт

Together — это новый информационный ресурс для всех, кого затронул детский рак: пациентов и их родителей, членов семьи и друзей.

Подробнее

Ювенильный миеломоноцитарный лейкоз (ЮММЛ)

Что такое ювенильный миеломоноцитарный лейкоз?

Подобно всем лейкозам, ювенильный миеломоноцитарный лейкоз — это злокачественное заболевание крови и костного мозга. ЮММЛвстречаетсяредко и диагностируется у детей грудного и младшего возраста. ЮММЛ возникает, когда костный мозг начинает вырабатывать слишком много злокачественных клеток, которые замещают здоровые клетки крови. Без достаточного количества здоровых клеток крови организму становится труднее бороться с инфекциями, нарушаются функции крови.

ЮММЛ ежегодно диагностируют у одного или двух детей на 1 миллион,что составляет 25–50 новых случаев заболевания в год. Наиболее часто он возникает у детей младше 4 лет; в 10% всех случаев заболевание развивается у детей младше 3 месяцев.

ЮММЛ возникает, когда слишком много кроветворных (гемопоэтических) клеток в костном мозге становятся белыми клетками крови, которые называются моноцитами и миелоцитами. В отличие от здоровых клеток, такие клетки не отмирают естественным путем. Они накапливаются в печени, селезенке, костном мозге и крови. Около 90% пациентов имеют герминативные (наследственные) или соматические (возникающие спонтанно в организме, ненаследственные) мутации PTPN11, KRAS, NRAS, CBL или NF1. Важно выявить тип генетической мутации, поскольку это поможет определить, какое лечение следует назначить пациенту.

Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) также классифицирует ЮММЛ как смешанное миелодиспластическое/миелопролиферативное заболевание, поскольку оно имеет признаки двух других заболеваний крови.

Факторы рискавозникновенияювенильного миеломоноцитарного лейкоза

  • У мальчиков ЮММЛ диагностируют в два раза чаще, чем у девочек.
  • ЮММЛ связан с рядом генетических мутаций. Около 90% случаев ЮММЛ связаны с известной мутацией генов PTPN11, KRAS, NRAS, CBL или NF1. (Поправки ВОЗ, 2016 г.)
  • У детей с нейрофиброматозом 1-го типа (НФ1) и синдромом Нунан (PTPN11) повышен риск развития ЮММЛ.
  • В 60% случаев ЮММЛ путь RAS/MAPK дерегулируется из-за соматических мутаций в генах PTPN11, KRAS и NRAS. 
  • Кроме того, у пациентов с ЮММЛ обнаруживаются как герминативные, так и соматические мутации в гене CBL, что составляет от 10 до 15% пациентов с ЮММЛ в целом. 
  • У пациентов с ЮММЛ обнаруживаются также соматические нарушения гена GRAF.

Признаки и симптомы ювенильного миеломоноцитарного лейкоза

Характерными признаками заболевания являются увеличение селезенки и печени, а также красноватые и пурпурные гематомы малого размера (петехии). 

Другие возможные симптомы ЮММЛ:

  • Отек лимфатических узлов без болевых ощущений
  • Повышение температуры по неизвестной причине
  • Бледность кожных покровов
  • Инфекции, такие как бронхит или ангина
  • Сильное чувство усталости
  • Легко возникающие гематомы или кровотечения из носа, рта или на коже
  • Сухой кашель
  • Проблема с набором массы тела
  • Плохой аппетит
  • Задержки в физическом развитии
  • Чувство раздражения
  • Боль в костях и суставах
  • Анемия
  • Тромбоцитопения (низкий уровень тромбоцитов)

Диагностика ювенильного миеломоноцитарного лейкоза

Диагностировать ЮММЛ иногда может быть трудно, поскольку его симптомы напоминают некоторые нарушения иммунной системы

При диагностике важно проводить хромосомный и генетический анализ, поскольку тип мутации может быть полезен для определения стратегии лечения. ЮММЛ связан с рядом генетических мутаций. Около 90% случаев ЮММЛ связаны с известной мутацией генов PTPN11, KRAS, NRAS, CBL или NF1. (Поправки ВОЗ, 2016 г.) Эти мутации могут быть унаследованы от родителя (герминативные), либо могут возникать спонтанно в организме (соматические). 

Исследования для диагностики ЮММЛ:

  • Медицинский осмотр и изучение истории болезни
  • Анализы крови (общий клинический и биохимический анализы крови)
  • Исследования костного мозга
  • Исследование хромосомных и генных изменений
  1. Сначала врач изучит историю болезни пациента и проведет осмотр. В ходе медицинского осмотра врач проверяет общие показатели здоровья, в том числе наличие признаков заболевания — уплотнений или всего, что кажется необычным. Он может тщательно исследовать кожу, ротовую полость, глаза, уши и нервную систему. Пальпируя брюшную полость, врач проверит, не увеличены ли в размерах селезенка и печень.

  2. Общий клинический анализ крови

    Пациенту назначат анализ крови, называемый общим клиническим анализом крови. При этом берут образец крови и исследуют его характеристики:

    • Количество эритроцитов и тромбоцитов
    • Количество и тип лейкоцитов (белых клеток крови)
    • Количество гемоглобина в эритроцитах
    • Пропорция эритроцитов в образце крови. 

    Аномальное количество моноцитов (тип белых клеток крови) характерно для ювенильного миеломоноцитарного лейкоза (ЮММЛ).

    Биохимический анализ крови

    В образце крови измеряют количество определенных веществ, выделяемых в кровь органами и тканями организма. Отклонение от нормы (в большую или меньшую сторону) может быть признаком заболевания. Одним из примеров при ЮММЛ служит гипергаммаглобулинемия (более высокое, чем обычно, количество гамма-глобулина — белка для борьбы с инфекцией).

  3. Результаты исследований костного мозга, таких как пункция и биопсия костного мозга, используют для подтверждения диагноза и точного определения вида рака. Многим детям эту процедуру проводят во сне (под наркозом). Если пациент во время процедуры бодрствует, ему дают подходящий болеутоляющий препарат.

    Пункция костного мозга: с помощью тонкой полой иглы врачи возьмут образец костного мозга из тазовой кости. Морфолог изучит образец костного мозга под микроскопом, чтобы обнаружить признаки рака.

    Биопсия костного мозга: врачи извлекут небольшой фрагмент костной ткани для определения степени распространения рака в костный мозг. Обычно биопсия проводится непосредственно до или сразу после пункции.

    Как выполняют пункцию/биопсию костного мозга?

    • Пациент лежит на боку на кровати или — реже — сидит с согнутыми и скрещенными ногами. 
    • Врач пальпирует нижнюю часть спины пациента, чтобы найти правильную точку для выполнения процедуры. 
    • Затемоннаденет перчатки и очистит кожу на спине пациента с применением антибактериального мыла. После этоговрач или медсестраможет накрыть спину пациента специальными полотенцами, оставляя открытым лишь небольшой участок кожи. 
    • Если во время процедурыпациентбудет находиться в сознании, примерно за один час до выполнения процедуры на место взятия аспирата костного мозга или биопсии нанесут обезболивающий крем. В место проведения процедуры могут ввести жидкое обезболивающее средство. 
    • Затем врач введет иглу в костный мозг. В случае выполнения и пункции, и биопсии, для каждой процедуры используется отдельная игла.
    • Врач извлечет иглу, очистит место ее введения спиртом и наложит повязку.

После подтверждения диагноза врачи проведут дополнительные анализы, чтобы точно определить вид лейкоза. Используют такие исследования:

  1. Для диагностики определенных видов лейкоза используется иммунофенотипирование — сравнение опухолевых клеток с нормальными клетками иммунной системы.

    Такими анализами являются иммуногистохимическое исследование и проточная цитометрия.

    • Иммуногистохимия — это метод исследования, в котором используются антитела для выявления специфических белков в образце ткани. Комплексы белков и антител окрашиваются в коричневый или красный цвет и становятся заметны под микроскопом.
    • При выполнении проточной цитометрии клетки окрашивают светочувствительным красителем, помещают в жидкость и пропускают в потоке перед лазерным или другим световым лучом. В ходе исследования измеряют количество клеток, процент живых клеток и некоторые их характеристики, такие как размер, форму и наличие опухолевых маркеров на поверхности клеток.
  2. Цитогенетический анализ включает в себя лабораторные анализы, в ходе которых морфологи изучают определенные изменения в хромосомах. При ЮММЛ наблюдается несколько цитогенетических изменений. Наиболее распространены аномалии хромосом 7 и 8. Отсутствие хромосомы 7 (моносомия 7) встречается примерно у 30% детей с ЮММЛ.

    Одним из таких исследований является FISH-анализ (флуоресцентная гибридизация in situ). В ходе этого анализа изучаются гены или хромосомы в клетках и тканях. Фрагменты ДНК, содержащие флуоресцентный краситель, изготавливают в лаборатории и добавляют в клетки или ткани на предметном стекле. Когда эти фрагменты ДНК прикрепляются к определенным генам или областям хромосом на предметном стекле, они начинают светиться.

  3. Молекулярно-генетическое тестирование — наиболее важный компонент диагностики ЮММЛ. Врач может порекомендовать провести лабораторные анализы, чтобы выявить специфические гены, белки и другие факторы, влияющие на развитие лейкоза. Такое исследование важно, поскольку онкозаболевания вызваны ошибками (мутациями) в генах клетки. Подавляющее большинство детей с ЮММЛ имеют соматические и/или герминативные мутации генов, влияющих на сигнальный путь RAS/MAPK. Сигнальный путь — это группа молекул в клетке, совместно управляющих одной или несколькими функциями клетки, например делением или гибелью. После получения сигнала первая молекула пути активирует другую молекулу. Этот процесс повторяется до тех пор, пока не будет активирована последняя молекула и функция не будет выполнена. Аномальная активация сигнальных путей может привести к развитию рака, и в настоящее время разрабатываются лекарственные препараты для блокирования этих путей. Такие лекарства помогут блокировать рост опухолевых клеток и уничтожать их. Мутации в NF1, PTPN11, KRAS, NRAS или CBL обнаруживаются примерно у 90% пациентов с ЮММЛ.

Лечение ювенильного миеломоноцитарного лейкоза

Врачи учитывают хромосомную и генетическую информацию и возраст пациента при определении стратегии лечения, основанной на прогнозе успеха терапии. Этот подход называется риск-адаптированным или стратифицированным по риску.

Низкий риск

Пациенты с наследственной мутацией генов PTPN11 (синдром Нунан) или CBL (CBL-синдром) относятся к группе низкого риска. Иногда в этих случаях заболевание переходит в ремиссию без лечения. Врачи тщательно следят за состоянием этой категории пациентов. Пациентам с такими симптомами, как увеличение селезенки и рецидивирующие инфекции, может назначаться химиотерапия.

Промежуточный риск

Случаи ЮММЛ с соматической мутацией NRAS у пациентов младше 1 года считаются случаями промежуточного риска. В таких случаях можно также проводить тщательное наблюдение либо, при необходимости, назначать химиотерапию. Некоторых успехов удалось достичь с помощью препарата азацитидина. Другим вариантом лечения является трансплантация гемопоэтических клеток (также называемая трансплантацией костного мозга или стволовых клеток).

Высокий риск

Пациенты с соматическими мутациями KRAS, NF1, PTPN11 считаются подверженными высокому риску, поскольку прогнозируется, что у них будет наблюдаться либо устойчивость к лечению (рефрактерное заболевание), либо рецидивы. Возможным вариантом лечения является химиотерапия с применением препаратов флударабина и цитарабина и трансплантации гемопоэтических клеток (другое название — трансплантация костного мозга или стволовых клеток) с препаратами бусульфаном, циклофосфамидом и мелфаланом, применяемыми перед трансплантацией (кондиционирование).

В настоящее время единственным методом лечения ЮММЛ высокого риска, дающим надежду на долгосрочное излечение, является трансплантация гемопоэтических клеток. Иногда за этой процедурой следует трансплантация естественных клеток-киллеров, разновидности белых клеток крови. Вариантом лечения может быть химиотерапия или — в ограниченных случаях — таргетная терапия.

Для донорства клеток с целью трансплантации, как правило, лучше всего подходит брат или сестра пациента. Если у пациента нет братьев и сестер, подходящим донором может стать один из родителей или неродственный донор. Трансплантацию следует провести как можно скорее после постановки диагноза, поскольку успешные показатели трансплантации наиболее высоки у детей младшего возраста. Если рак рецидивирует, успешной бывает вторая трансплантация гемопоэтических клеток и естественных клеток-киллеров.

Еще один вариант лечения — трансплантация пуповинной крови.

Кроме того, проводятся клинические исследования HLA-гаплоидентичной (частично совместимой) трансплантации стволовых клеток крови родственного донора. Она может подойти пациентам, у которых отсутствуют HLA-совместимые стволовые клетки или донор пуповинной крови.

Другие варианты лечения

В некоторых случаях врачи могут рекомендовать удаление селезенки, если она сильно увеличена в размерах.

Поскольку ЮММЛ плохо поддается лечению существующими химиотерапевтическими препаратами, хорошим вариантом для детей, которым не найден подходящий донор, может стать участие в клиническом исследовании новых лекарственных препаратов.

Побочные эффекты при лечении

Тяжесть побочных эффектов трансплантации обычно зависит от общего состояния здоровья пациента перед процедурой.

Возможные побочные эффекты трансплантации костного мозга:

  • Инфекции, возникающие вследствие подавления иммунной системы
  • Реакция «трансплантат против хозяина»
  • Синдром синусоидальной обструкции/веноокклюзионная болезнь
  • Микроангиопатия, связанная с трансплантацией
  • Синдром идиопатической пневмонии
  • ВЭБ-ассоциированное лимфопролиферативное расстройство (связанное с вирусом Эпштейна-Барр)

Прогноз при лечении ювенильного миеломоноцитарного лейкоза

При трансплантации гемопоэтических клеток излечиваются более 50% детей.

Примерно у 35–40% детей, достигших ремиссии при трансплантации донорских стволовых клеток, ЮММЛ возвращается в течение первого года. Была выявлена эффективность повторной трансплантации стволовых клеток.

Примерно у половины детей с ЮММЛ, которым провели трансплантацию, спустя несколько лет не было признаков лейкоза.

Жизнь после ювенильного миеломоноцитарного лейкоза

Возможные отдаленные последствия трансплантации гемопоэтических клеток:

  • Высокое кровяное давление
  • Диабет
  • Сердечно-сосудистые заболевания
  • Возможное нарушение когнитивных функций, особенно после проведения трансплантации маленькому ребенку
  • Проблемы с щитовидной железой
  • Задержка роста
  • Метаболический синдром
  • Остеопения или остеопороз
  • Остеонекроз
  • Позднее или неполное половое созревание либо его отсутствие
  • Бесплодие 
  • Заболевания легких
  • Заболевания почек


Дата изменения: июнь 2018 г.