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La leucémie myélomonocytaire juvénile (LMMJ)

Qu'est-ce que la leucémie myélomonocytaire juvénile ?

Comme toutes les leucémies, la leucémie myélomonocytaire juvénile est un cancer du sang et de la moelle osseuse. La LMMJ est un cancer rare diagnostiqué chez les nourrissons et les jeunes enfants. La LMMJ est le résultat de la fabrication, par la moelle osseuse, d'un nombre excessif de cellules cancéreuses qui remplacent les cellules sanguines normales. En l'absence d'un nombre suffisant de cellules sanguines normales, le corps ne se défend plus aussi bien contre les infections et le sang ne fonctionne pas correctement.

Chaque année, un à deux enfants sur 1 million reçoivent un diagnostic de LMMJ, ce qui représente 25 à 50 nouveaux cas par an. La LMMJ touche le plus souvent des enfants de moins de 4 ans. Dix pour cent des cas touchent des enfants de moins de 3 mois.

La LMMJ résulte de la transformation en globules blancs, nommés monocytes et myélocytes, d'un nombre trop important de cellules produisant les cellules sanguines (cellules hématopoïétiques). À la différence des cellules normales, les cellules cancéreuses ne meurent pas naturellement. Elles s'accumulent dans le foie, la rate, la moelle osseuse et le sang. Environ 90 % des patients présentent des mutations germinales (héréditaires) ou somatiques (spontanées et non héréditaires) des gènes PTPN11, KRAS, NRAS, CBL ou NF1. Il est important d'identifier la mutation génétique présente, car cela peut aider à choisir le traitement.

L'Organisation mondiale de la santé (OMS) classe aussi la LMMJ comme maladie mixte myélodysplasique/myéloproliférative car elle présente des caractéristiques communes avec deux autres types de cancer du sang.

Risk Factors sur La leucémie myélomonocytaire juvénile

  • Le diagnostic de LMMJ est deux fois plus fréquent chez les garçons que chez les filles.
  • Un lien a été établi entre la LMMJ et plusieurs mutations génétiques. Environ 90 % des cas de LMMJ sont liés à une mutation connue des gènes PTPN11, KRAS, NRAS, CBL ou NF1. (Révision OMS 2016)
  • Les enfants souffrant d'une neurofibromatose de type 1 (NF1) ou d'un syndrome de Noonan (PTPN11) courent un plus grand risque de LMMJ.
  • Dans jusqu'à 60 % des cas de LMMJ, la voie RAS/MAPK est déréglée en raison de mutations somatiques des gènes PTPN11, KRAS et NRAS. 
  • En outre, des mutations germinales et somatiques du gène CBL ont été détectées chez 10 à 15 % de l'ensemble des patients atteints d'une LMMJ. 
  • Des perturbations somatiques du gène GRAF ont aussi été identifiées chez des patients souffrant d'une LMMJ.

Signes et symptômes de la leucémie myélomonocytaire juvénile

L'augmentation de la taille de la rate et du foie et la présence de minuscules ecchymoses rouges et violettes (pétéchies) sont des caractéristiques de la maladie. 

Les autres symptômes de la LMMJ peuvent inclure :

  • gonflement indolore des ganglions lymphatiques ;
  • fièvre sans cause connue ;
  • pâleur ;
  • infections, p. ex., bronchite ou amygdalite ;
  • grande fatigue ;
  • tendance aux ecchymoses ou saignements au niveau de la peau, du nez et de la bouche ;
  • toux sèche ;
  • difficulté à prendre du poids ;
  • petit appétit ;
  • retard de croissance ;
  • irritabilité ;
  • douleurs musculaires et articulaires ;
  • anémie ;
  • thrombocytopénie (faible nombre de plaquettes).

Le diagnostic de la leucémie myélomonocytaire juvénile

Il est parfois délicat de diagnostiquer la LMMJ chez les enfants parce qu'elle présente des symptômes similaires à ceux de plusieurs troubles du système immunitaire

Les tests chromosomiques et génétiques sont importants dans le diagnostic de la LMMJ ; en effet, le type de mutation identifié peut aider à déterminer le traitement à administrer. La LMMJ est associée à plusieurs mutations génétiques. Environ 90 % des cas de LMMJ sont liés à une mutation connue des gènes PTPN11, KRAS, NRAS, CBL ou NF1. (Révision OMS 2016) Ces mutations peuvent être héritées d'un parent (mutations germinales) ou survenir spontanément (mutations somatiques). 

Les tests diagnostiques de la LMMJ incluent les éléments suivants :

  • examen physique et antécédents médicaux ;
  • examens sanguins (numération formule sanguine et chimie sanguine) ;
  • examen de la moelle osseuse ;
  • tests pour évaluer les modifications chromosomiques et génétiques.
  1. Dans un premier temps, un médecin établit les antécédents médicaux du patient et effectue un examen physique. Au cours cet examen, le médecin évalue l'état de santé général et recherche les signes de la maladie tels que la présence de masses ou toute autre manifestation inhabituelle. Il examine avec soin les yeux, la bouche, la peau et les oreilles ; il peut également mener un examen du système nerveux. Le médecin peut aussi procéder à la palpation de l'abdomen du patient pour détecter d'éventuels signes d'une augmentation de la taille de la rate ou du foie.

  2. Numération formule sanguine

    Les médecins demandent un examen sanguin nommé numération formule sanguine. On prélève un échantillon de sang pour déterminer :

    • le nombre de globules rouges et de plaquettes ;
    • le nombre et le type de globules blancs ;
    • la quantité d'hémoglobine présente dans les globules rouges ;
    • la portion de l'échantillon de sang constituée de globules rouges. 

    Une anomalie du nombre de monocytes (un certain type de globules blancs) est une caractéristique de la LMMJ.

    Études de chimie sanguine

    On mesure dans un échantillon de sang les quantités de certaines substances qui sont libérées dans le sang par les organes et les tissus du corps. Une quantité inhabituelle d'une substance donnée (supérieure ou inférieure à la normale) peut être le signe d'une maladie. Par exemple, pour la LMMJ, une hypergammaglobulinémie (quantité supérieure à la normale d'une protéine de lutte contre les infections, la gamma-globuline) peut être détectée.

  3. Les examens de la moelle osseuse, comme la ponction ou la biopsie de moelle osseuse, confirment un diagnostic de cancer et précisent le type de cancer. La plupart des enfants sont endormis (sous sédatif) pendant la procédure. S'ils ne sont pas endormis, on leur donne un médicament approprié contre la douleur.

    Ponction de moelle osseuse : le médecin prélève un échantillon de moelle osseuse en insérant une aiguille fine et creuse dans l'os de la hanche. Un anatomopathologiste examine l'échantillon au microscope pour rechercher des signes de cancer.

    Biopsie de moelle osseuse : le médecin prélève un petit morceau de tissu osseux pour déterminer l'ampleur de la propagation du cancer dans la moelle osseuse. On réalise généralement la biopsie juste avant ou juste après la ponction.

    Comment se déroule la ponction/biopsie de moelle osseuse ?

    • Le patient est allongé sur le côté sur un lit ou, plus rarement, il est assis en tailleur. 
    • Un médecin ou une infirmière palpe le bas du dos du patient pour trouver le bon endroit pour réaliser l'examen. 
    • Ensuite, le professionnel de santé enfile des gants et nettoie le dos du patient avec un savon antiseptique. Le professionnel de santé peut placer des serviettes en plastique sur le dos du patient en ne laissant qu'une petite zone de peau à découvert. 
    • Si le patient reste réveillé pendant la ponction ou la biopsie, une crème anesthésiante est appliquée à l'endroit où la ponction ou la biopsie va être réalisée, environ une heure avant la procédure. Un anesthésique liquide peut aussi être injecté à l'endroit du prélèvement. 
    • Le professionnel de santé insère une aiguille dans la moelle osseuse à travers la peau. Lorsqu'on réalise une ponction et une biopsie, on utilise une aiguille différente pour chaque prélèvement.
    • Le professionnel de santé retire ensuite l'aiguille, nettoie la zone avec de l'alcool et applique un pansement.

Si un cancer est diagnostiqué, des tests supplémentaires auront lieu pour déterminer le sous-type de cancer. Ces tests incluent les éléments suivants :

  1. On utilise l'immunophénotypage pour diagnostiquer les types spécifiques de leucémie en comparant les cellules cancéreuses aux cellules normales du système immunitaire.

    L'immunohistochimie et la cytométrie en flux sont des tests réalisés en laboratoire.

    • L'immunohistochimie est un test qui utilise des anticorps pour mettre en évidence des protéines spécifiques dans un échantillon de tissu. Les complexes protéines/anticorps sont colorés en marron ou en rouge et sont visibles au microscope.
    • Dans la cytométrie en flux, les cellules sont colorées avec un colorant sensible à la lumière et placées dans un liquide, puis on les fait passer dans un courant devant un laser ou un autre type de lumière. Le test mesure le nombre de cellules, le pourcentage de cellules vivantes et certaines caractéristiques des cellules, comme leur taille, leur forme et la présence de marqueurs tumoraux à leur surface.
  2. L'analyse cytogénétique nécessite des tests réalisés en laboratoire, pendant lesquels des anatomopathologistes recherchent certaines modifications des chromosomes. La LMMJ est associée à plusieurs modifications cytogénétiques. Les plus fréquentes sont des anomalies des chromosomes 7 et 8. Environ 30 % des enfants atteints d'une LMMJ présentent une perte au niveau du chromosome 7 (monosomie 7).

    L'un de ces tests est appelé hybridation in situ en fluorescence (FISH, fluorescence in situ hybridization). Ce test examine les gènes ou les chromosomes dans les cellules et les tissus. On fabrique en laboratoire des segments d'ADN contenant un colorant fluorescent et on les ajoute aux cellules ou aux tissus sur une lame en verre. Lorsque ces segments d'ADN se fixent à certains gènes ou à certaines régions des chromosomes sur la lame, ils deviennent lumineux.

  3. Les tests moléculaires et génétiques sont l'élément le plus important du diagnostic de la LMMJ. Le médecin pourra recommander de réaliser des tests en laboratoire pour identifier des gènes, des protéines et d'autres facteurs spécifiques intervenant dans la leucémie. Cet examen est important parce que le cancer est dû à des erreurs (mutations) dans les gènes des cellules. La grande majorité des enfants atteints de LMMJ présente des mutations somatiques et/ou germinales de gènes impliqués dans la voie de signalisation RAS/MAPK. Une voie de signalisation est un groupe de molécules présentes dans une cellule qui agissent de concert pour contrôler une ou plusieurs fonctions cellulaires, par exemple, la division cellulaire ou la mort cellulaire. Lorsque la première molécule d'une voie de signalisation reçoit un signal, elle active une autre molécule. Le processus se répète jusqu'à ce que la dernière molécule soit activée et jusqu'à ce que la fonction cellulaire soit exécutée. Une activation anormale de certaines voies de signalisation peut entraîner un cancer et des médicaments qui bloquent ces voies de signalisation sont en cours de développement. Ces médicaments pourraient contribuer à inhiber la croissance des cellules cancéreuses et à les tuer. Des mutations des gènes NF1, PTPN11, KRAS, NRAS ou CBL sont présentes chez environ 90 % des patients atteints d'une LMMJ.

Le traitement de la leucémie myélomonocytaire juvénile

Les médecins peuvent utiliser les informations chromosomiques et génétiques ainsi que l'âge du patient afin de choisir un traitement en fonction de la qualité prédite de la réponse du patient au traitement. On parle d'une approche adaptée au risque ou stratifiée selon le risque.

Faible risque

On considère que les patients porteurs d'une mutation héréditaire du gène PTPN11 (syndrome de Noonan) ou du gène CBL (syndrome CBL) sont à faible risque. Parfois, ces patients entrent en rémission sans traitement. Ils sont étroitement surveillés par les médecins. Les patients qui présentent des symptômes tels qu'une augmentation de la taille de la rate ou des infections récurrentes peuvent recevoir une chimiothérapie.

Risque intermédiaire

Les patients de moins de 1 an atteints d'une LMMJ avec mutation somatique du gène NRAS sont considérés comme à risque intermédiaire. Ils peuvent aussi être surveillés étroitement ou recevoir une chimiothérapie, si nécessaire. Le médicament azacytidine s'est avéré plutôt efficace. Une greffe de cellules hématopoïétiques (ou greffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches) peut aussi être une option thérapeutique.

Risque élevé

Les patients porteurs de mutations somatiques des gènes KRAS, NF1, PTPN11 sont considérés à haut risque, soit parce que l'on estime qu'ils seront résistants (réfractaires) au traitement, soit parce qu'il est probable que leur maladie réapparaisse (récidive). Un traitement possible est une chimiothérapie par fludarabine et cytarabine et une greffe de cellules hématopoïétiques (également appelée greffe de moelle osseuse ou greffe de cellules souches) (avec administration des médicaments busulfan, cyclophosphamide et melphalan avant la greffe [traitement de conditionnement]).

Actuellement, le seul traitement de la LMMJ à haut risque qui offre un espoir de guérison à long terme est la greffe de cellules hématopoïétiques. Cette procédure est parfois suivie d'une greffe de lymphocytes natural killer, qui sont un type particulier de globules blancs. Une chimiothérapie ou, dans certains cas limités, un traitement ciblé, peuvent être des options.

Le frère ou la sœur du patient est habituellement le donneur le plus adapté pour la greffe de cellules. Si le patient n'a ni frère, ni sœur, l'un de ses parents ou une personne extérieure à sa famille peut être un donneur adapté. La greffe doit avoir lieu le plus rapidement possible après le diagnostic ; en effet, les taux de réussite de greffe sont maximaux chez les enfants les plus jeunes. En cas de récidive du cancer, une deuxième greffe de cellules hématopoïétiques et de lymphocytes natural killer a fait ses preuves.

La greffe de sang de cordon ombilical est un autre traitement possible.

Des essais cliniques sont également en cours pour la greffe de cellules souches de donneur apparenté HLA-haplo-identique (partiellement compatible). Ce type de greffe est une option envisageable pour les patients pour lesquels il n'y a pas de donneur de cellules souches sanguines ou de sang de cordon ombilical HLA-compatible.

Autres traitements possibles

Dans un petit nombre de cas, l'ablation de la rate peut être recommandée si sa taille a fortement augmenté.

Dans la mesure où la LMMJ est difficile à traiter avec les médicaments de chimiothérapie actuellement disponibles, la participation à un essai clinique portant sur des médicaments plus récents peut être une bonne solution pour les enfants pour lesquels aucun donneur adapté n'est disponible.

Les effets secondaires du traitement

La sévérité des effets secondaires d'une greffe dépend généralement de l'état de santé global du patient avant la procédure.

Les effets secondaires des greffes de moelle osseuse peuvent inclure les éléments suivants :

  • Des infections dues à l'inhibition du système immunitaire
  • La maladie du greffon contre l'hôte
  • Un syndrome d'obstruction sinusoïdale/une maladie veino-occlusive
  • Une microangiopathie associée à la greffe
  • Un syndrome de pneumonie idiopathique
  • Un trouble lymphoprolifératif associé au virus Epstein-Barr (EBV)

Pronostic du traitement de la leucémie myélomonocytaire juvénile

Plus de 50 % des enfants concernés sont guéris par une greffe de cellules hématopoïétiques.

Environ 35 % à 40 % des enfants en rémission grâce à une greffe de cellules souches d'un donneur présentent une récidive de la LMMJ au cours de l'année qui suit. Une deuxième greffe de cellules souches s'est avérée efficace chez ces patients.

Environ la moitié des enfants atteints d'une LMMJ et qui ont reçu une greffe sont toujours en rémission après plusieurs années.

La vie après la leucémie myélomonocytaire juvénile

Les effets tardifs d'une greffe de cellules hématopoïétiques peuvent inclure les éléments suivants :

  • Hypertension
  • Diabète
  • Problèmes cardiovasculaires
  • Déclin possible de la fonction cognitive, en particulier pour une greffe réalisée chez un jeune enfant
  • Problèmes de thyroïde
  • Trouble de la croissance
  • Syndrome métabolique
  • Ostéopénie ou ostéoporose
  • Ostéonécrose
  • Retard de puberté, absence de puberté ou puberté incomplète
  • Infertilité 
  • Problèmes pulmonaires
  • Maladies rénales


Révision : Juin 2018