Синдром вивільнення цитокінів (СВЦ) після імунотерапії

Що таке синдром вивільнення цитокінів?

Синдром вивільнення цитокінів (CRS) — це сукупність симптомів, які можуть виникнути як побічна реакція на певні типи імунотерапії, зокрема терапії, пов’язаної з Т-клітинами. Синдром виникає, коли імунні клітини активуються та виділяють надмірну кількість цитокінів в організм. Цитокіни — це невеликі білки, які діють як «посланці» між клітинами та допомагають координувати імунну відповідь організму. Однак високі рівні цитокінів можуть спричинити підвищене запалення по всьому організму. Це може зашкодити організму та впливати на роботу різних його систем. У важких випадках СВЦ може призвести до відмови органів і навіть смерті.

СВЦ зазвичай розвивається протягом 3–14 днів після проведення Т-клітинної імунотерапії. Він часто починається з лихоманки та симптомів, схожих на грип, але може швидко погіршитися та спричинити серйозний стан.

Лікування СВЦ включає моніторинг стану та підтримуючу терапію для контролю симптомів. Деяким пацієнтам може знадобитися лікування у відділенні інтенсивної терапії та призначення лікарських засобів для зниження надмірної імунної реакції (імунодепресивні препарати).

Пацієнти з підвищеним ризиком перебуватимуть під наглядом приблизно місяць після інфузії імунотерапевтичних препаратів.   У більшості випадків пацієнти, у яких з’являються симптоми, одужують протягом 1–2 тижнів. Більшість пацієнтів не мають довготривалих ускладнень після синдрому вивільнення цитокінів.

Симптоми синдрому вивільнення цитокінів

Симптоми СВЦ виникають унаслідок загальної (масивної) реакції імунної системи організму. Різні системи органів можуть уражатися з появою різноманітних симптомів. У деяких випадках СВЦ може спричинити загрозливі для життя зміни в роботі серця, легень, нирок, печінки та мозку.

Багато симптомів СВЦ можуть бути викликані також іншими причинами. Нейротоксичність та інші побічні ефекти імунотерапії можуть виникати як із СВЦ, так і без нього. Медична команда проведе обстеження та буде спостерігати за симптомами, щоб визначити найкращий план лікування.

Причини синдрому вивільнення цитокінів

Синдром вивільнення цитокінів виникає після лікування імунотерапевтичними препаратами, які активують Т-клітини для боротьби з раком. Такі методи лікування викликають загальну (масивну) запальну реакцію імунної системи через вивільнення цитокінів.

У дитячій онкології СВЦ найчастіше пов’язаний з такими імунотерапевтичними препаратами як блінатумомаб та тисагенлеклейцел.

• Блінатумомаб (Blincyto®) — це біспецифічне моноклональне антитіло, що активує Т-клітини (BITE).  Цей препарат змушує Т-лімфоцити атакувати білок під назвою CD19, присутній у деяких типах лейкозних клітин.
• Тисагенлеклейсел (Kymriah®) — це вид імунотерапії на основі CAR-T-клітин. Вона працює шляхом генетичного модифікування Т-клітин, щоб вони мали спеціальні рецептори, які називаються химерними антигенними рецепторами (CAR). Ці рецептори дозволяють Т-клітинам розпізнавати та атакувати ракові клітини.

На сьогодні імунотерапія на основі CAR-T-клітин в дитячій онкології найчастіше застосовується у дітей з рецидивуючою або рефрактерною (гострою лімфобластною лейкемією).

Лікування синдрому вивільнення цитокінів

Контроль СВЦ включає спостереження, лабораторні аналізи, лікування окремих симптомів та призначення ліків для зниження активності імунної відповіді. Медична команда ретельно слідкуватиме за будь-яким погіршенням симптомів та ознаками ураження органів. Методи лікування залежать від тяжкості чи ступеня синдрому вивільнення цитокінів. Діти з більш масштабним ураженням через рак частіше схильні до важчої форми СВЦ.

Лабораторні аналізи та моніторинг симптомів

Пацієнти, які мають ризик розвитку СВЦ, повинні перебувати під ретельним наглядом, особливо протягом перших кількох тижнів після імунотерапії. 

Моніторинг при СВЦ включає:

• Температуру тіла
• Частоту дихання
• Артеріальний тиск
• Частоту серцевих скорочень
• Рівень кисню в крові
• Неврологічне обстеження, щоб виявити зміни у функції мозку та нервової системи
• Лабораторні аналізи, такі як аналіз крові, для визначення рівнів електролітів, показників функції нирок і печінки, цитокінів та інших показників імунної функції, а також аналізи для виключення інфекції

Підтримувальна терапія та контроль симптомів

Медична допомога при СВЦ зосереджується на контролі конкретних симптомів пацієнта. Деяким пацієнтам може знадобитися лікування у відділенні інтенсивної терапії.

Підтримувальна терапія може включати:

• Внутрішньовенне введення рідин
• Подачу кисню або підтримку дихання за допомогою апарату штучної вентиляції легень
• Препарати для регуляції артеріального тиску
• Препарати для підтримки функції серця
• Трансфузії (переливання) компонентів крові
• Лікарські засоби або діаліз для підтримки функції нирок

Профілактику судом

Пацієнтам з ризиком ураження мозку або нервової системи можуть призначати препарат леветирацетам (Keppra®), щоб запобігти судомам, які іноді виникають під час імунотерапії.

Препарати для зниження імунної відповіді

Пацієнтам із тяжким СВЦ призначають препарати, які пригнічують або врівноважують імунну реакцію. Такі препарати включають спеціально спрямовані засоби для блокування певних цитокінів, а також більш загальні імуносупресивні засоби.

Поширеною мішенню для лікування СВЦ є інтерлейкін-6 (IL-6). Ліки, які найчастіше використовують для блокування IL-6, — це тоцилізумаб та силтуксімаб.

Кортикостероїди такі як метилпреднізолон або дексаметазон також можуть застосовуватись для зменшення запальної реакції та активності імунної системи. Вони не діють вибірково на конкретні цитокіни, а забезпечують загальне імунне пригнічення.

Оскільки імуносупресивні препарати можуть послаблювати протиракову дію імунотерапії і мають власні побічні ефекти, їх використовують не у всіх випадках.

Медична команда завжди зважує користь і потенційні ризики, щоб визначити найкращий план лікування.

Пов’язана інформація